Fabiana Fatiwaki
Atualizado março - 2022
Introdução
As bactérias Gram-positivas incluindo bactérias dos gêneros Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus estão entre os patógenos humanos mais comuns associados a infecções clínicas, que variam de infecções leves de pele a sepse. Da mesma forma, que vem ocorrendo com as bactérias gram negativas, a resistência aos antibióticos tornou-se um problema crescente também com as bactérias gram positivas.
Tabela 1 – Principais bactérias gram-positivas, doenças causadas e tratamentos de escolha
Principais bactérias gram-positivas na prática clínica diária:
Estafilococos
Estafilococos são microrganismos gram-positivos aeróbios. As espécies de Staphylococcus podem ser classificadas em dois grupos de acordo com a presença ou ausência da enzima coagulase. Assim, as espécies que possuem a enzima são denominadas coagulases positivas, sendo o Staphylococcus aureus a única espécie desse grupo. As espécies que não possuem a enzima coagulase são chamadas de estafilococos coagulases negativos (SCN), que atualmente possuem mais de 50 espécies diferentes.
Embora o gênero Staphylococcus inclua 52 espécies e 28 subespécies, o S. aureus é sem dúvida o mais relevante clinicamente. Trata-se de uma bactéria ubiquitária, capaz de colonizar a pele, narinas, garganta e trato gastrointestinal de indivíduos saudáveis, podendo ser encontrada na microbiota comensal humana da mucosa nasal em 20 a 40% da população geral. Estima-se que cerca de 50% dos indivíduos adultos sejam portadores persistentes ou intermitentes de S. aureus.
Staphylococcus aureus é o mais patogênico e virulento; em geral, causa infecções de pele e algumas vezes pneumonia, endocardite e osteomielite. Na maioria das vezes, provoca a formação de abscessos. Algumas cepas produzem toxinas que provocam gastroenterite, síndrome da pele escaldada e síndrome do choque tóxico. As complicações da bacteremia por S aureus incluem artrite séptica, osteomielite, piomiosite, endocardite, pneumonia e abscessos à distância.
Estafilococos coagulase negativos (SCN) são um grupo diversificado de cocos Gram-positivos, comumente isolados da pele humana como microbiota normal e recentemente reconhecida como uma causa significativa de infecções relacionadas a assistência a saúde. O perfil de multirresistentenciadas diferentes espécies de SCN agrava ainda mais a situação limitando as opções de tratamento para espécies de SCN prevalentes. A concepção usual é que as infecções causadas por SCN são predominantemente causadas por Staphylococcus epidermidis, entretanto esse cenário vem mudando, com algumas espécies tendo relevância clínica, tais como S. saprophyticus, S. haemolyticus, S. capitis, S. hominis e S. lugdunensis.
Os isolados de S. lugdunensis chamam a atenção entre os SCN em virtude de sua susceptibilidade a uma ampla gama de antimicrobianos. Testes in vitro de isolados clínicos de S. lugdunensis demonstraram susceptibilidade antimicrobiana à cefazolina, daptomicina, linezolida, moxifloxacina, oxacilina, rifampicina, tetraciclina, sulfametoxazol-trimetoprima e vancomicina. O tratamento da infecção por S. lugdunensis deve ser orientado pelos resultados dos testes de sensibilidade aos antimicrobianos.
A resistência à penicilina nos demais SCN se aproxima de 90 a 95 por cento. A resistência à oxacilina e às penicilinas semi-sintéticas está presente em mais de 80 por cento dos isolados clínicos de SCN, muito maior do que é comumente visto em S. aureus. Esses isolados também costumam ser resistentes a várias classes de antibióticos além dos beta-lactâmicos. Resistência entre isolados de SCN já tem sido descritas para vancomicina e linezolida.
As opções de tratamento para SCN são limitadas porque muitos deles são resistentes à oxacilina.Assim, os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas de escolha. Drogas alternativas: linezolida, daptomicina, ceftarolina, sulfametoxazol-trimetroprima, tetraciclinas (tais como:doxiciclina ou minociclina) e clindamicina.
Principais mecanismos de resistência dos Estafilococus
Resistência à penicilina
Atualmente, a imensa maioria dos isolados clínicos de S. aureus são resistentes a penicilina (> 90%) e está relacionada à produção de uma enzima β-lactamase (penicilinase), codificada pelo gene blaZ que é plasmidial e transferível, capaz de codificar enzimas que destroem o anel β-lactâmico de penicilina. Portanto, a oxacilina é a única penicilina sintética estável frente às enzimas penicilinases produzidas pelos estafilococos, não sendo, portanto, degradada por essas enzimas.
As penicilinas são antimicrobianos da classe dos β-lactâmicos, cujo mecanismo de ação é a inibição da síntese da parede celular de peptideoglicano através da ligação às PBP (proteína ligadora de penicilina), proteína essa que polimeriza a ligação das moléculas de peptídeoglicano da parede celular bacteriana.
Resistência à oxacilina (meticilina)
Quando esse mecanismo é encontrado nas espécies de S. aureus, ele se torna resistente à oxacilina (ou meticilina) ea todos os outros β-lactâmicos, com exceção de cefalosporinas de quinta geração (ceftarolina e ceftobiprole) e são denominados MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina). Essa resistência à meticilina é devido à síntese de uma proteína de ligação à penicilina modificada (PBP-2a), que tem baixa afinidade por antibióticos beta-lactâmicos e é codificado pelo gene mecA, integrado no cassete cromossômico SCCmec. Esses dois mecanismos de resistência (produção de penicilinase e alteração de PBP) são os principais mecanismos de resistência presentes no gênero Staphylococcus.
O CA-MRSA (Community acquired MRSA do inglês MRSA adquirido na comunidade) e o HA-MRSA (hospital acquired MRSA, do inglês MRSA adquirido no hospital).As principais diferenças encontradas entre as cepas CA-MRSA e (HA-MRSA), é que nas cepas CA-MRSA podemos destacar manifestações clínicas, em sua maioria associadas a infecções de pele e partes moles, e nas HA-MRSA infecções respiratórias e da corrente sanguínea. Outra característica extremamente importante é o perfil de resistência a antibióticos, pois, enquanto o HA-MRSA se caracteriza por uma ampla resistência a diversos antibióticos, as cepas CA-MRSA mostram sensibilidade (entre85% e 100%) os antimicrobianos, como clindamicina, gentamicina, ciprofloxacina, sulfametoxazol/trimetoprima e vancomicina.
O perfil de resistência diferenciado entre as cepas HA-MRSA e CA-MRSA parece ser explicado pela distribuição e pelo tamanho dos cassetes cromossomais que contêm o determinante de resistência a meticilina (SCCmec). Outra característica importante do CA-MRSA é a presença dos genes lukF-PV e lukS-PV, que codifica a leucocidina de Panton-Valentine (PVL), uma toxina capaz de induzir a destruição de leucócitos humanos e causar grande dano tecidual sendo considerada um fator de virulência associado a infecções graves da pele e pneumonias necrotizantes.
A relevância clínica dessa classificação é apenas para saber que infecções causadas por CA-MRSA, mesmo que sendo bactérias com melhor perfil de sensibilidade, podem levar a infecções graves. Não se deve, portanto, menosprezar infecções por MRSA que possuam sensibilidade completa às demais drogas por serem muitas vezes infecções graves e potencialmente letais.
Resistência vancomicina no S. aureus
A vancomicina é um antimicrobiano da classe dos glicopeptídeos, sendo considerada bactericida por impedir a síntese da parede celular e tendo como estrutura alvo a porção D-alanina-D-alanina da parede celular bacteriana. Esses antimicrobianos se ligam e formam complexos com as unidades que iriam compor o peptideoglicano da nova parede e interrompem o processo de polimerização (formação) da parede celular, cursando com a lise osmótica das bactérias Gram-positivas.
Vale enfatizar que o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é uma das causas mais frequentes de infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) e comunitárias, e com seu avanço, a vancomicina tornou-se a principal opção terapêutica.
A classificação a seguir é baseada em testes microbiológicos:
S. aureus resistente a vancomicina (VRSA)
S. aureus com resistência intermediária à vancomicina (VISA)
S. aureus heterogêneo com susceptibilidade intermediaria a vancomicina-(hVISA).
O BrCast (Comitê Brasileiro de Susceptibilidade Antimicrobiana) estabeleceu os seguintes critérios interpretativos de concentração inibitória mínima (CIM) de vancomicina para S. aureus em relação a susceptibilidade: ≤2 mcg/mL é considerado suscetível e >2 mcg/mL é considerado resistente.
VRSA- a resistência à vancomicina é codificada devido a aquisição horizontal do gene vanA, presente em elementos genéticos móveis (Tn1546), de espécies de Enterococcus sp., onde a expressão deste gene promove a alteração do complexo D-alanina -D-alanina, para D-alanina-D-Lactato, o que elimina o sítio de ligação da vancomicina.
hVISA – é definido como um isolado de S. aureus que tem uma subpopulação que é vancomicina suscetível de acordo com os pontos de corte atuais e uma subpopulação que cresce na presença de vancomicina. O mecanismo molecular de resistência à vancomicina não é totalmente compreendido. Alguns pesquisadores, levantaram a hipótese de que paredes celulares espessas de S. aureus aprisionam a vancomicina antes que ela atinja a membrana citoplasmática do S. aureus, tornando a vancomicina inativa.
Como a prevalência de VRSA, VISA e hVISA vem aumentando nos últimos anos, sobretudo em pacientes com múltiplos tratamentos ou tratados com glicopeptídeos durante longos períodos, o monitoramento rigoroso do tratamento com vancomicina e a resposta terapêutica deve fazer parte da prática clínica. Essa vigilância é altamente recomendada para evitar a propagação de S. aureus resistente à vancomicina. Felizmente até o momento poucos casos de VRSA foram descritos no mundo.
Outros mecanismos resistência podem conferir resistência às demais classes de antimicrobianos com ação para estafilococos.
Lipopeptidio -Daptomicina– cepas de S. aureus resistentes a daptomicina é rara e ocorre devido à alteração na membrana e parede celular.
Macrolídeos-lincosasmidas-estreptograminas (MLSB) – a resistência é frequente no S. aureus. O mecanismo de resistência mais habitual em cepas de S. aureus é mediado pelos genes erm, os quais codificam metilases e conferem resistência aos macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas do grupo B. Através do teste D, se detecta o fenótipo de resistência MLSB. Resultado do teste D negativo ocorre quando o S aureus é sensível à clindamicina (o antibiótico mantém sua atividade) e se teste D positivo indica resistência induzível à clindamicina e este antibiótico não deve ser utilizado.
Fluoroquinolonas – a resistência as fluroquinolonas é muito frequente em cepas clínicas de MRSA. Elas ocorrem por mutações na DNA topoisomerase IV ou na DNA girase, ou por alteração na entrada do antibiótico através de mutação no promotor ou no sistema de regulação NorA que leva ao aumento da sua expressão.
Aminoglicosídeos -A penetração dos aminoglicosídeos na bactéria é facilitada pela ação de antibióticos que inibem a síntese da parede celular, como os antibióticos betalactâmicos. Isto explica o sinergismo de ação entre estas drogas contra estreptocos do grupo viridans, enterococo, P. aeruginosa e estafilococo oxacilina sensivel. Dessa forma, não se recomenda o seu uso como monoterapia para infecções graves causadas por S. aureus.A resistência aos aminoglicosídeos manifesta-se por três mecanismos bioquímicos: alteração do receptor da droga (ribossoma), diminuição da penetração da droga no interior da bactéria e produção de enzimas que modificam e inativam o antibiótico.É frequentemente moderada e é produzida principalmente pela ação de enzimas modificadoras codificado pelos genes aac(6’)-Ie–aph(2’’)-Ia, ant(4’)-Ia, aph(3’)-IIIa e ant(6)-Ia, ant(3’)-Ia e str. Esses genes foram encontrados sendo transportados por plasmídeos e transposons, o que favorece sua disseminação entre as bactérias.
Oxazolidinonas (linezolida) – embora a maioria das cepas de S. aureus (incluindo MRSA) seja sensível à linezolida, cepas resistentes tem sido detectada, que surgem no curso de tratamento prolongado ou por disseminação de clones hospitalares.Essa resistência se deve principalmente a mutações no rRNA 23 e/ou nas proteínas ribossomais L3, L4 e L22.Várias mutações foram encontradas no rRNA 23S, sendo o mais comum G2576T.
Tetraciclinas: a resistência para S. aureus é mediada por dois mecanismos principais: proteção ribossômica e bombas de efluxo ativas. A primeira atua por meio de enzimas com atividade GTP-ase cuja função é liberar a molécula de tetraciclina do ribossomo e são mediadas pelos genes tetM e tet0 e conferem resistência às tetraciclinas, minociclina e doxiciclina. As bombas de efluxo específicas são chamadas de TetK e TetL e conferem resistência à tetraciclina, mas não à minociclina. A tigeciclina não é afetada por esses mecanismos, mas a resistência a ela foi detectada mediada por bombas de efluxo MepA, que também afetam as fluoroquinolonas.
Importante – Pacientes com infecções estafilocócicas graves devem iniciar com agentes ativos contra MRSA até que os resultados de susceptibilidade estejam disponíveis. Muitos estafilococos coagulase-negativos são resistentes à oxacilina. A duração do tratamento e o uso de combinações sinérgicas dependem do tipo de infecção encontrada.
Tabela 2 – Drogas de escolha para tratamento de infecções por S. aureus
Tabela 1 – Principais bactérias gram-positivas, doenças causadas e tratamentos de escolha
Enterococos
São bactérias são cocos Gram-positivos, anaeróbios facultativos que vivem no trato gastrointestinal da maioria dos indivíduos e podem estar presentes na uretra anterior, vagina, pele, orofaringe e / ou bile. As principais espécies de enterococos que causam infecções nos humanos são Enterococcus Faecalis (80 a 90%) e Enterococcus faecium (5 a 15%). O E. faecalis é um patógeno adquirido principalmente na comunidade e é quase universalmente suscetível à ampicilina, que é o agente de escolha na prática clínica.E. faecium é mais frequentemente visto em Infecções Relacionadas aos Serviços de Saúde, e frequentemente resistente à ampicilina e a vancomicina (referido como VRE).
Infecções por Enterococcus:os enterococos são de virulência relativamente baixa, mas têm duas características que contribuem para sua patogenicidade.Podem ser de difícil tratamento devido à resistência intrínseca e adquirida há várias classes de antimicrobianos e possuem a capacidade de formar biofilmes que podem persistir em cateteres e material protético.
As infecções por Enterococcus faecalis tendem a ser mais virulentas do que as infecções por Enterococcus faecium. Além disso, a bacteremia por E. faecalis tem maior probabilidade de estar associada à endocardite do que a bacteremia por E. faecium.
As espécies de E. faecium são 80% resistentes à vancomicina e 90% resistentes à ampicilina em comparação com as espécies de E. faecalis, que são apenas 10% resistentes à vancomicina e normalmente sensível à ampicilina.
Infecção do trato urinário (ITU) são as infecções mais comuns causadas por enterococos, geralmente ocorrendo em pacientes com doenças crônicas no ambiente hospitalar, associada a obstrução, cateterismo urinário ou instrumentação. Eles também podem causar ITUs complicadas, como pielonefrite, abscessos perirrenais e prostatite crônica, que podem atuar como fontes de bacteremia.
A bacteremia geralmente é secundária a cateteres intravenosos, ITUs, incluindo infecções do trato urinário associadas a cateteres, infecções intra-abdominais, incluindo infecções do trato biliar (colangite), infecções de feridas, incluindo queimaduras e úlceras e infecções ósseas.
Deve-se considerar realização de colonoscopia em casos de bacteremia por Enterococos uma vez que neoplasias intestinais são possíveis focos de translocação bacteriana. Sempre que houver bacteremia por Enterococos também deverá ser realizado ecocardiografia para descartar acometimento de válvulas cardíacas/endocardite.
Coleções intra-abdominais e peritonite também estão associadas a enterococos.
A meningite é incomum e está associada principalmente a shunts intraventriculares, procedimentos neurocirúrgicos, fístula liquoríca, trauma, defeitos anatômicos no SNC e bacteremia de alto grau em pacientes imunocomprometidos.
Terapia para isolados clínicos de E. Faecalis e E. Faecium.
Antes do tratamento de infecções enterocócicas, todos os acessos intravenosos, cateteres intra-arteriais e cateteres urinários suspeitos devem ser removidos e se possível, e os abscessos drenados.
Isolados clínicos de E. faecalis tendem a ser consideravelmente mais suscetíveis a agentes beta-lactâmicos do que isolados clínicos de E. Faecium. Sendo os mais efetivos a ampicilina, penicilina e piperacilina, como escolha para a monoterapia da infecção por Enterococcus suscetível. A atividade da piperacilina é semelhante à da penicilina e o imipenem geralmente é ativo contra E. faecalis suscetível à penicilina. Imipenem é mais ativo em Enterococos sensível a ampicilina do que ertapenem, meropenem e doripenem.
Tradicionalmente, o tratamento padrão para infecção enterocócica grave (como endocardite) tem sido um agente ativo na parede celular combinado com um aminoglicosídeo para gerar atividade bactericida sinérgica. Um regime mais recente, ou seja a combinação de ampicilina e ceftriaxona, produziu taxas de cura clínica equivalentes às de ampicilina mais gentamicina para endocardite por E. faecalis (embora não há estudos prospectivos, randomizados);entretanto esses isolados não apresentaram resistência de alto nível aos aminoglicosídeos.Em geral, alguns autores são favoráveis a combinação de ampicilina e ceftriaxona, pois evita a toxicidade dos aminoglicosídeos.
A terapia combinada com um agente ativo na parede celular e um aminoglicosídeo (sinergismo) deve ser considerada para o tratamento de infecções enterocócicas graves ou seja, que requer atividade bactericida. Indicada em pacientes criticamente enfermos, com evidência de sepse, com endocardite, meningite, osteomielite, infecções articulares e bacteremia em neutropênicos, desde que comprovado in vitro o sinergismo. Vale ressaltar que os aminoglicosídeos como monoterapia, não deve ser o antibiótico de escolha para tratamento dessas infecções e sim como segunda droga para esquemas sinérgico, pois os Enterococos são intrinsecamente resistentes aos aminoglicosídeos como monoterapia. No entanto, o uso simultâneo de um agente ativo na parede celular aumenta a permeabilidade da célula para que uma concentração intracelular de aminoglicosídeos bactericida possa ser alcançada. O teste de resistência de alto nível à gentamicina e estreptomicina deve ser realizado quando a terapia combinada com um aminoglicosídeo for considerada, uma vez que um agente pode ter atividade mesmo quando o outro não tem. No resultado do antibiograma, pode-se observar os seguintes resultados para os aminoglicosídeos: SYN-R (para resistente a sinergismo em relação a gentamicina ou estreptomicina ou o inverso SYN-S). Alguns isolados resistente a gentamicina permanece sensível a estreptomicina.
Linezolida – é um agente antibacteriano sintético, bacteriostático, pertencente a uma nova classe de antibióticos, as oxazolidinonas; está disponível por via oral e intravenosa e é usado para tratar infecções causadas por cepas de E. faecium e E.faecalis, resistentes a vancomicina. A linezolida pode ser particularmente útil em pacientes que requerem terapia oral ou ambulatorial, que são intolerantes aos glicopeptídeos ou que apresentam insuficiência renal.
Os efeitos adversos incluem trombocitopenia, anemia, acidose láctica, neuropatia periférica e toxicidade ocular. Deve se fazer monitoramento após duas semanas de uso devido aos efeitos colaterias que podem advir ao paciente. Quando administrado com agentes serotoninérgicos (particularmente inibidores seletivos da recaptação da serotonina), a linezolida pode induzir a síndrome serotoninérgica devido à sua inibição da monoaminoxidase.
Daptomicina – é um lipopeptídio cíclico antibiótico que possui um mecanismo de ação único. Liga-se às membranas celulares das bactérias, o que causa rápida despolarização da membrana por efluxo de potássio e pelo desequilíbrio associado do DNA, do RNA e da síntese protéica; o resultado é a morte bacteriana rápida proporcional à concentração. A Daptomicina é ativa apenas contra bactérias gram-positivas.
A daptomicina pode causar miopatia significativa e deve ser descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia juntamente com um aumento da creatina fosfoquinase (CPK).Não usar Daptomicina mais frequentemente que uma vez ao dia e avaliar os níveis de creatinina fosfoquinase (CPK) no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente).
Teicoplanina – tem atividade bacteriostática contra a maioria dos organismos Gram positivos, incluindo S. aureus e S. epidermidis. Para cepas resistentes à vancomicina (muito comuns com Enterococcus faecium), a teicoplanina não deve ser usada (mesmo se for sensível in vitro) devido à preocupação com o surgimento de resistência. As doses de ataque da teicoplanina variam de 10 – 12 mg/kg/dia por dose,EV, a cada 12 horas, por 3 dias , seguida de manutenção 6 – 6,7 mg/Kg/dia a cada 24 horas, para pacientes com função renal normal. Nesse esquema de dosagem acima se busca um nível serico da teicoplanina em torno de 15 -30 mg/L. A dose de ataque deve ser mantida em paciente com insuficeincia renal e corrigir na dose de manutenção quando se usar a teicoplanina.
Principais mecanismos de resistência dos Enterococos:
Os enterococos, apresentam resistência intrínseca (resistencia natural) e são capazes de adquirir novos genes de resistência e/ou mutações (resistencia adquirida).Enterococos são intrinsicamente resistentes para cefalosporinas, clindamicina, aminoglicosídeos e sulfametoxazol-trimetoprima.
O principal mecanismo de resistência intrínseca dos Enterococos aos Betalactâmicos, ocorre devido a baixa afinidade às Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBP), preservando apenas a afinidade às ampicilinas, sendo por isso os enterococos frequentemente tolerantes aos demais Betalactâmicos (baixa atividade bactericida).
A resistência à ampicilina em Enterococcus faecalis, embora muito rara, pode ser causada pela penicilinase, que pode ser superada com a adição de um inibidor de beta-lactamase. Enterococcus faecium é intrinsecamente resistente à ampicilina devido à presença de uma proteína de ligação à penicilina (PBP) de baixa afinidade, podendo se tornar altamente resistente por meio de alterações de aminoácidos e aumento da expressão da PBP5-R e, portanto, não é suscetível a combinações de inibidores de beta-lactamase.
Resistencia de Enterococus por produção de betalactamases (raro). A nitrocefina, é um teste específico de beta-lactamase, que é recomendado para detectar isolados de Enterococcus produtores de betalactamase , em endocardite e outras infecções graves.
Resistência a sulfametoxazol-trimetoprima
Usa folato exógeno para superar o mecanismo de síntese de antifolato, ou seja, os enterococos podem incorporar folatos produzidos exogenamente e, assim, reverter o efeito do sulfametoxazol e da trimetoprima; portanto, a terapia com esses fármacos pode falhar apesar da aparente suscetibilidade in vitro.
Resistência à vancomicina
Enterococos resistentes à vancomicina (VRE) são cepas de Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis que se tornaram resistentes a altos níveis de vancomicina, cujo mecanismo de resistência é modificação do sítio alvo, ou seja, são produzidos precursores de peptideoglicano com terminação em Dalanil-D-lactato em lugar de D-alanil-D-alanina e, portanto, não ocorre a ligação da vancomicina. Os fenótipos VanA e VanB são os mais relevantes clinicamente e freqüentemente associados com cepas de E. faecium e E. faecalis, enquanto o fenótipo VanC é uma característica intrínseca do E. gallinarum e E. casseliflavus.
Na prática clínica, a maioria dos enterococos resistentes à vancomicina é do tipo VanA. Infecções por VRE está associada a alta morbidade e mortalidade (30%), mais significativa em hospedeiros debilitados.
Tabela 3 – Características dos principais operon**
Resistência as quinolonas
Ocorre no E. faecium e E. faecalis, cujo mecanismo de resistência adquirida se dá por alterações na DNA girase, Topoisomerase IV e bomba de fluxo.
Resistência as oxazolidinonas (linezolida)
Ocorre no E. faecium e E. faecalis, cujo mecanismo de resistência adquirida se dá por mutações no gene 23S ou 16S RNA ribossômico (rRNA), metilação da rRNA (enzima Cfr) e bombas de efluxos.
Resistencia a daptomicina
Ocorre no E. faecium e E. faecalis, cujo mecanismo de resistência adquirida se dá por alteração nas proteínas de ligação na membrana.
Tabela 4 – Terapia antimicrobiana e duração de infecções comuns causada por Enterococos
INFORMAÇÕES COMPLEMENTARES
Ampicilina é o fármaco de escolha para monoterapia de infecção por E. faecalis suscetível. Para a maioria dos isolados, a CIM da ampicilina é 2 a 4 vezes menor que a da penicilina. Para cepas raras que são resistentes à ampicilina devido à produção de beta-lactamase, pode-se usar ampicilina mais sulbactam. A vancomicina deve ser usada em pacientes com alergia à penicilina ou infecções com cepas que apresentam alto nível de resistência à penicilina devido a PBPs alteradas.
A nitrofurantoína é eficaz no tratamento de ITUs enterocócicas, incluindo muitas causadas por cepas de VRE.
A terapia combinada deve ser avaliada de acordo com os resultados de susceptibilidade e eficácia clínica (teste de sinergismo).
Dado o efeito bacteriostático dos betalactâmicos sobre os enterococos nas doses usuais, a terapia combinada com um betalactâmico (geralmente ampicilina) mais um aminoglicosídeo (especificamente gentamicina ou estreptomicina) por 4 a 6 semanas tem sido o padrão para alcançar ação bactericida contra enterococosnos casos de EI.No entanto, é uma evidência de nível B, não definitiva, e vale mais para E. faecalis do que para E. Faecium.
Terapia combinada de ampicilina mais ceftriaxona é uma terapia eficaz para Endocardite por E. faecalis. O mecanismo proposto de combinações de duploβ-lactâmicos contra Enterococcus é a saturação de diferentes proteínas de ligação à penicilina (PBP).
A meningite é incomum e está associada principalmente a shunts intraventriculares, procedimentos neurocirúrgicos, fístula liquórica, trauma, defeitos anatômicos no SNC e bacteremia de alto grau em pacientes imunocomprometidos.Curiosamente, alguns relatos mostraram uma associação com hiperinfecção por Strongyloides.
Pacientes com meningite que não respondem aos antibióticos sistêmicos, empregar a vancomicina ou gentamicina intraventricular pode ser benéfico. O tratamento da meningite enterocócica causada por cepas de Enterococcus faecium resistentes à penicilina, aminoglicosídeos e vancomicina é um desafio difícil; linezolida intravenosa ou daptomicina intravenosa mais intraventricular são escolhas razoáveis de antibióticos, embora a experiência com administração intraventricular seja limitada.
Tabela 5 – Tratamento de Endocardite por Enterococos
*Para pacientes com depuração renal aumentada, grandes queimados ou pacientes jovens com função renal normal, pode ser necessária a administração de vancomicina três vezes ao dia (8/8h) para se atingir a vancocinemia desejada. Em doentes renais será necessário aumento do intervalo entre as doses ou redução destas.
**Recomendado para aqueles com CrCl inicial < 50 mL/min ou que desenvolvem CrCl < 50 mL/min durante o tratamento com gentamicina. A sinergia pode ser alcançada com combinação de duplo beta-lactâmicos devido a diferentes alvos de proteínas de ligação à penicilina (PBP). Alguns usam este regime em vez da combinação betalactâmico/ aminoglicosídeo, mesmo em isolados sensíveis aos aminoglicosídeos.
Substituição da válvula: considerar fortemente a substituição da válvula, se possível, em isolados multiresistentes, falha no efeito sinérgico bactericida ou bacteremia prolongada. Nesses cenários, o sucesso do tratamento somente com antibioticoterapia é limitado a < 50%.
Streptococcus pneumoniae
É uma bactéria gram-positiva, capsulada, que tem 90 sorotipos imunológicamente distintos de importância epidemiológica mundial. O único reservatório natural do pneumococo é o homem. Coloniza o trato respiratório superior, preferencialmente a nasofaringe. Em adultos, a taxa de colonização por pneumococos é baixa em comparação com as crianças.A transmissão do pneumococo se dá através de gotículas de saliva e tem maior prevalência no inverno e no início da primavera. Os indivíduos que possuem maior risco de doença pneumocócica grave são aqueles com menos de 2 anos ou mais de 65 anos de idade.
A doença pneumocócica, causada por Streptococcus pneumoniae ou pneumococo, pode ser dividida em dois tipos: doença pneumocócica invasiva (DPI) e doença não invasiva, tais como: pneumonia, bacteremia, meningite, endocardite, osteomielite, artrite séptica, sinusite, entre outras. Bacteremia e meningite são infecções pneumocócicas invasivas, normalmente muito graves, que levam à hospitalização, ou, até mesmo, à morte. O CDC estima que houve aproximadamente 30.000 casos de DPI e 3.000 mortes por DPI entre adultos com 19 anos ou mais nos Estados Unidos em 2019.
A forma mais segura e eficiente de prevenir a doença é a vacinação. A vacinação de rotina está indicada apenas às crianças com até 5 anos e adultos a partir dos 60; mas pessoas de qualquer idade que apresentem maior risco para a doença pneumocócica também precisam se vacinar.
A cada ano nos EUA, ocorrem mais de 2 milhões de infecções por pneumococos, resultando em mais de 6.000 mortes e um custo total estimado em torno de US$ 4 bilhões. Em mais de 30% das infecções, as bactérias são resistentes a um ou mais antibióticos clinicamente relevantes.
A penicilina ou ampicilina ainda são a primeira escolha apesar do aumento das cepas resistentes. Caso exista resistência, usam-se macrolídios, cloranfenicol, vancomicina, sulfametoxazol-trimetroprim ou cefalosporinas.
Streptococcus pneumoniae – principais mecanismos de resistência
Em 1967, foi notificado, na Austrália, o primeiro isolamento em material clínico de Streptococcus pneumoniae com resistência à penicilina. Atualmente, o encontro de pneumococos com resistência intermediária e elevada à penicilina e a outros antimicrobianos passou a ser relatado em inúmeros outros países, inclusive no Brasil.
A resistência do Streptococcus pneumoniae, ou pneumococo, aos antibióticos é mediada por mutações nos genes cromossomais e transferida à linhagem da bactéria pela transferência vertical de genes de resistência.
Resistência aos betalactâmicos
O pneumococo possui seis tipos de PBPs (1a, 1b, 2a, 2b, 2x e 3) e o mecanismo de resistência aos ß-lactâmicos consiste em alterar uma ou mais dessas PBPs para diminuir a afinidade de ligação com o antibiótico. Essas alterações ocorrerem por sucessivas mutações que podem incluir a transferência de DNA pelo processo de transformação. Nesse processo os genes que codificam as PBPs passam por recombinação genética, onde parte dos genes próprios, 20% do DNA ou 10% de aminoácidos, é substituído por fragmentos de genes homólogos de outras bactérias, caracterizando os chamados genes mosaico.
O nível de resistência aos ß-lactâmicos depende da quantidade e de qual parte do gene sofre a mutação. As PBPsla, 2x e 2b são normalmente as mais alteradas. As mutações em 2x e/ou 2b conferem baixa resistência, enquanto mutações em 1a conferem alta resistência, mas para ocorrerem precisam que 2x e/ou 2b já estejam alteradas.
Estas PBPs alteradas apresentam também baixa afinidade para outros antibióticos beta-lactâmicos, mas, nos pneumococos com resistência intermediária, as cefalosporinas de segunda e de terceira gerações e os carbapenêmicos ainda têm afinidade de ligação e exercem ação antimicrobiana. Contudo, nas estirpes RR, que têm maior alteração nas PBPs 1a, 2b e 2x, ocorre elevada resistência também para as cefalosporinas e carbapenens.
Considerando que a resistência do S. pneumoniae não se deve à produção de beta-lactamases, a associação de inibidores destas enzimas a antibióticos beta-lactâmicos, como, por exemplo, a associação amoxicilina com ácido clavulânico, não oferece qualquer vantagem no combate às estirpes resistentes.
Resistência as fluroquinolonas
A resistência do S. pneumoniae às fluoroquinolonas é devida a mutações nas Regiões Determinantes de Resistência às Quinolonas (QRDRs), que diminuem a susceptibilidade ao antibiótico. Os genes alterados são: gyrA e gyrB, que codificam as subunidades da DNA-girase, e os genes parC e parE, que codificam as subunidades da topoisomerase IV.
Resistência aoa macrolídeos
S. pneumoniae podem ser resistentes à eritromicina por dois mecanismos moleculares: metilação do ribossomo e efluxo ativo. Vale salientar que a maioria dos pneumococos que são resistentes para eritromicina são também resistentes para os novos macrolídeos e azalídeos (ex: Azitromicna).
Tabela 5 – Tratamento de Endocardite por Enterococos
Duração do tratamento: 10-14 dias
*Para pacientes com depuração renal aumentada, grandes queimados ou pacientes jovens com função renal normal, pode ser necessária a administração de vancomicina três vezes ao dia (8/8h) para se atingir a vancocinemia desejada. Em doentes renais será necessário aumento do intervalo entre as doses ou redução destas.
**Considerar a adição de rifampicina se o CIM de Ceftriaxone é >2 mcg/mL.
*** Moxifloxacina é recomendada dada a excelente penetração no LCR e atividade in vitrocontraS. pneumoniae, embora não hajadados clínicos disponíveis. Se usada, muitos experts sugere a combinação de Moxifloxacina com vancomicina ou ceftriaxone ou cefotaxima.
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