Julival Ribieiro
Ana Gales
Atualizado março - 2022
Introdução
A resistência antimicrobiana é um problema global, sendo transversal à medicina humana, à medicina veterinária, à agricultura e ao meio ambiente.
Para minorar a resistência bacteriana aos antimicrobianos, é necessária uma abordagem multidisciplinar, respeitando o conceito de SAÚDE ÚNICA, que se traduz por meio da união indissociável entre a saúde animal, humana e ambiental. Dessa maneira todos devem estar envolvidos como parte integrante na busca da solução desse problema de saúde pública mundial, desde a comunidade, passando pelos agricultores, criadores de animais, veterinários, médicos, farmacêuticos e outros profissionais de saúde.(1)(2)
Segundo Jim O‘Neil, a resistência antimicrobiana não é um problema que pode ser resolvido por nenhum país, ou mesmo qualquer região. Vivemos em um mundo conectado onde pessoas, animais e alimentos viajam, e microrganismos viajam com eles.(3)
Em torno de 65% de todas as infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) são causadas por bactérias multirresistentes (BMR). Embora a resistência possa ser considerada uma consequência inevitável do uso dos antimicrobianos, o uso indevido destes é um fator importante que facilita o surgimento de resistência em todo o mundo.
A situação se agrava uma vez que a multirresistência aos antimicrobianos contribui para o aumento da morbidade e da mortalidade dos pacientes e dos custos relacionados à sua internação, sobretudo pela redução ou mesmo ausência de opções terapêuticas para o tratamento. Se nenhuma providencia for tomada existe o risco de haver situações em que os médicos terão poucas opções, ou nenhuma, para tratar infecções bacterianas multirresistentes.
Medidas de prevenção e controle relativas a bactérias multirresistentes, aliadas à vigilância ativa das IRAS, devem ser tempestivas, identificando o germe precocemente para que as medidas de precaução adequadas sejam aplicadas prevenindo a transmissão dessas bactérias. Vale salientar a importância do ambiente como fonte de transmissão para alguns BMR.(4)(5)(6)(7)(8)(9)
A resistência a muitas classes de antimicrobianos reduz a probabilidade de cobertura empírica adequada, com possíveis consequências desfavoráveis ao paciente. O tratamento de infecções por bactérias gram-negativas e gram-positivas multirresistentes apresenta muitos desafios, principalmente em pacientes sépticos e graves, onde a antibioticoterapia deve ser administrada o mais precocemente possível.
Diante disso, até que se consiga identificar o patógeno, a avaliação do histórico médico do paciente e informações atualizadas sobre a epidemiologia e perfil de sensibilidade local são essenciais para avaliar o risco de BMR e orientar a escolha do tratamento empírico adequado, contribuindo para redução das taxas de morbimortalidade relativas a infecções.
Além disso, cada instituição de saúde deve dispor de um arsenal terapêutico amplo e constantemente atualizado, para que logre êxito em oferecer o melhor tratamento disponível para as infecções por bactérias MDR, sobretudo em pacientes críticos. (7)(8)(9)
Epidemiologia
Apesar do nosso arsenal de antimicrobianos e vacinas, as doenças infecciosas continuam a ser uma ameaça real à saúde pública. É previsto que a resistência antimicrobiana vai levar à morte mais pessoas do que o câncer em 2050se medidas adequadas ao seu controle não sejam empregadas agora (Tabela 1).
Tabela 1 – Taxa de mortalidade segundo a causa estimada para o ano de 2050
Adaptado deTacklingDrug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations. The Review of AntimicrobialResistance.May 2016, Chaired by Jim O’Neill.
Nos EUA, a cada ano, mais de 2.8 milhões de pessoas contraem uma infecção por resistência a antimicrobianos e cerca de 35.000 morrem. Além disso, os custos anuais do combate às infecções bacterianas resistentes são estimados entre US $ 21 bilhões e US $ 34 bilhões até 2050. Na União Europeia (UE), a cada ano, as bactérias resistentes aos antimicrobianos causam mais de 670.000 infecções,aproximadamente 33.000 mortes e o tratamento anual e os custos sociais foram estimados em cerca de 1,5 bilhões de euros. (10)
No Brasil, estudos publicados sobre vigilância de resistência bacteriana, relatam que entre mais de 20.000 genes detectados, o gene blaKPC isolado de K. pneumoniae predomina, seguido por blaOXA-23 de Acinetobacter spp. blaOXA-48. Isolados de K. pneumoniae e Escherichia coliprodutores deESBL, tem maior prevalência (40%–50% e 10%–18%), respectivamente. K. pneumoniaee bacilos gram-negativos não fermentadores (BGNNF) resistentes aos carbapenêmicos são freqüentemente relatados em diferentes estudos, realizados em vários estados no Brasil. Entre os não fermentadores, a resistência aos carbapenêmicos é frequente em P.aeruginosa e enzimas do complexo OXA-23 em A. baumannii onde um fenótipo também emergiu nesses isolados que são apenas sensíveisà Colistina.
Tabela 2 – Evolução de infecções e mortes por bactérias mltirresistentes nos EUA
Fonte: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html
Considerando essa grave situação descrita, seria possível minorar o problema da resistência bacteriana?
Sim. Através de um Programa de Gerenciamento de Uso deAntimicrobianos que se refere a ações coordenadas destinadasa qualificar o usodosantimicrobianos, no que tange à seleção, via de administração,dose e duraçãodaterapia. Dessa forma se busca melhor resultado clínico no tratamento ou prevenção de infecção, resultandonaredução da seleção de clones resistentes. (11)(12)(13)(14)(15)(16)
Além do que precisamos de novos antimicrobianos com alvos diferentes para se tratar as infecções, sobretudo MDR, a fagoterapia se tornar uma realidade na prática clínica e com o desenvolvimento de novas plataformas de vacinas, como estamos observando para a COVID-19, que tenhamos vacinas no futuro próximo para prevenir mais infecções.(17)(18)(19)(20)
Como as novas tecnologias dos laboratórios de microbiologia podem auxiliar no gerenciamento dos antimicrobianos?
Um laboratório de microbiologiaclínicaeficiente é fundamental na prevenção de disseminação e no tratamento adequado das bactérias multirresistentes. Atualmente, a grande maioria dos laboratórios de microbiologialibera o resultado da sensibilidade ao patógeno em cerca de 48 a 72 horas. A introdução de técnicas moleculares no diagnóstico de doenças infecciosas é um marco na detecção e caracterização demicrorganismos, oferecendo resultados em tempo muito menor e com muito mais confiabilidade. Detecção precoce de genes de resistência aos antimicrobianos favorece a adequação da antibioticoterapia e aplicação das medidas preventivas para evitar a disseminação de bactérias resistentes.
A inteligência artificial é uma nova e poderosa arma que pode ser aportada nos “Programas de Gerenciamento de Uso de Antimicrobianos” para qualificar o enfrentamentoàresistênciabacteriana.(21)(22)
Dessa forma,nomomentoatual em que determinadas BMR são endêmicasem vários hospitais é imprescindível que se disponha de um laboratório de microbiologia ágil e moderno, que permita verificar rapidamente o perfilde sensibilidade das bactérias aos antimicrobianos e oriente o tratamento adequado o mais precocemente possível. (11)(23)
Tabela 3 – Teste rápido para identificação de patógeno disponíveis para laboratórios de microbiologia clínica
Tabela 4 – Visão geral das betalactamases de acordo com a classificação de Ambler em bactérias gram-negativas
Tabela 5 – Tipos de betalactamases que causam resistência em infecções causadas por bactérias gram-negativas
* Tazobactam – não inibe AmpC.(38) (39)
** Atividade variável em relação à Classe D (tipo OXA-48).
*** Resistência intrínseca para as carbapenemases de classe D (tipo OXA-48).
ERC – Enterobacteriaceae resistente a carbapenêmicos; ESBL, Betalactamases de Espectro Estendido; SPACE: Serratia marcescens, P. aeruginosa, A. baumannii, Citrobacter spp. e Enterobacter spp.(24)(40)(41)(42)
Forma 1 – Mecanismos de resistência em P. aeroginosa
*Resistência intrínseca – é aquela que faz parte das características naturais, fenotípicas do microrganismo, transmitida apenas verticalmente à prole, ou seja, faz parte da herança genética do microrganismo.
**Resistência adquirida – ocorre através de mutações espontâneas, que surgem durante o crescimento bacteriano e/ou aquisição de DNA exógeno, por transferência de genes de bactérias resistentes para as sensíveis, sendo por isso a mais preocupante devido à possibilidade de disseminação dos genes de resistência a uma população bacteriana.
***Resistência adaptativa – é observada em bactérias inicialmente sensíveis, que desenvolvem resistência após a exposição ao antibiótico devido a alterações transitórias na expressão gênica e/ou proteica e é reversível quando o estímulo é removido. O significado clínico da resistência adaptativa ainda é desconhecido.(40)(42)(43)
Tabela 6 – Antibióticos com atividade contra organismos resistentes aos carbapenêmicos
Tabela 7 – Fatores de risco relacionados as bactérias multirresistentes (MDR)(44)
São considerados fatores de risco pelo CDC para aquisição de bactérias multirresistentes:
Doença ou condição subjacente, como diabetes, doença renal crônica ou lesões cutâneas;
Pacientes imunossuprimidos;
Uso anterior e/ou prolongado de antimicrobianos;
Procedimentos invasivos, como diálise, e/ou uso de dispositivos médicos, como cateteres urinários, cateteres vasculares, intubação orotraqueal;
Internações hospitalares anteriores ou visitas regulares (hemodiálise);
Colonização anterior por microrganismo multirresistentes.
https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/mdro/index.html/MDROGuideline2006.pdf
Racional das orientações
As recomendações da Sociedade Americana de Infectologia (IDSA) sobre o tratamento de escolha e alternativo presumem que o organismo causador da infecção foi identificado e a atividade in vitro dos antimicrobianos foi demonstrada.A despeito do custo dos agentes não ter sido considerado pelo painel de especialistas para a indicação, sendo dois antimicrobianos sejam igualmente eficazes e seguros, a toxicidade, o custo e a disponibilidade local, são considerações importantes na seleção de um agente específico. O painel recomenda que especialistas em doenças infecciosas estejam envolvidos no manejo de pacientes com infecções resistentes a antimicrobianos, se possível. (45)
Terapia empírica
Quando for necessário iniciar uma terapia empírica é importante considerar fatores relacionados ao microrganismo, ao paciente e ao próprio medicamento, tais como: perfil de sensibilidade para os patógenos mais prováveis, fatores de risco para infecção por MDR, como infecção prévia(nos últimos seis meses) ou exposições a antimicrobianos nos últimos 30 dias. Por exemplo, se um curso de tratamento de piperacilina-tazobactam foi prescrito recentemente, considerar a cobertura empírica contragram-negativo com uma classe diferente que oferece espectro comparável de atividade (por exemplo, meropenem).
Terapia dirigida
Com a disponibilidade da sensibilidade aos antimicrobianos é possível verificar se a terapia empírica inicial foi adequada. Na cistite, caso as culturas demonstrem que o antibiótico administrado empiricamente não possuí atividade contra o organismo causador pode não ser necessário repetir acultura, nem mudar o regime de antibiótico inicialmente planejado se houver ocorrido melhora clínica completa. Para todas as outras infecções, se os dados de sensibilidade ao santimicrobianos indicarem que a terapia usada empiricamente não possui atividade frente ao microrganismo, se deve adequar a terapia e reiniciar a contagem da duração do tratamento.
Duração da terapia
Atualmente a orientação é para realizar os menores tempos de tratamento necessários para obter uma resposta segura do quadro infeccioso, contudo, fatores importantes do hospedeiro relacionados ao estado imunológico, controle da fonte de infecção e a própria resposta clínica do paciente à terapia devem ser considerados na definição da duração do tratamento.Não são necessários cursos prolongadosde tratamento antimicrobiano motivados exclusivamente pelas infecções serem causadas por patógenos resistentes aos antimicrobianos, podendo-se utilizar a mesma lógica de planejamento de tempo que a das infecções causadas pela mesma espécie bacteriana com um fenótipo mais sensível.
Tratamento de Infecções por Enterobacterales produtoras de betalactamases de espectro estendido (E-ESBL)
A incidência de infecções por E-ESBL, nos EUA, aumentou em53% entre 2012 e 2017, em grande parte devido ao aumento de infecções adquiridas na comunidade. β-lactamases de espectro estendido (ESBL) são enzimas capazes de hidrolisar a maioria daspenicilinas, cefalosporinas e o aztreonam.E-ESBL geralmente permanecem sensíveis aos carbapenêmicos.
ESBLs não inativam agentes não betalactâmicos (tais como, ciprofloxacina, sulfametoxazol-trimetoprima, gentamicina). Entretanto, organismos que possuem genes ESBL, frequentemente abrigam outros genes de resistência/mutações que podem mediar a resistência para uma variedade de antimicrobianos.
Todos os organismos gram-negativos possuem o potencial de expressar genes ESBL, entretanto, eles são mais prevalentes em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytocae Proteusmirabilis. As enzimas CTX-M, particularmente CTX M-15, são as ESBLs mais comuns nos Estados Unidos. ESBLs diferentes de CTX-M com capacidades únicas de hidrólise foram identificadas, incluindo variantes ß-lactamases do tipo TEM e SHV de espectro reduzido com substituições de aminoácidos.
Questões abordadas nesta seção:
Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento da cistite não complicada causada por E-ESBL?
Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de pielonefrite e infecções do trato urinário complicadas (ITUc) causadas por E-ESBL?
Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por E-ESBL?
Há um papel para piperacilina-tazobactam no tratamento de infecções causadas por E-ESBL quando a sensibilidade in vitro à piperacilina-tazobactam é demonstrada?
Existe papel para cefepime no tratamento de infecções causadas por E-ESBL quando in vitro a sensibilidade à cefepime é demonstrada?
Quais são os antimicrobianos preferidos no tratamento de infecções causadas por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ou P. mirabilis não sensíveis à ceftriaxona se o teste de fenotípico confirmatório para ESBL for negativo?
Qual é o antibiótico preferido para o tratamento de infecções da corrente sanguínea causadas por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ou P. mirabilis não sensíveis à ceftriaxona, se um gene blaCTX-M não for detectado usando uma plataforma molecular que inclui este alvo?
O teste fenotípico para identificação de ESBL não é realizado rotineiramente pela maioria dos laboratórios clínicos de microbiologia. Entretanto, a não sensibilidade para ceftriaxona (CIM ≥2 mg/mL), é frequentemente usada como um marcador para investigara produção de ESBL.
Pergunta 1: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento da cistite não complicada causada por E-ESBL?
Nas orientações desse documento, E-ESBLse refere produção de ESBLpresumida ou confirmada por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteusmirabilisquando a atividade in vitro de antimicrobianospreferenciaise alternativos foi demonstrada. Na tabela 8, ao final desta seção há um esboço do tratamento de escolha ou alternativo para as infecções causadas por E-ESBL. O tratamento indicado para infecções por E-ESBL quer de escolha ou alternativo é proposto se assumindo que já tenha sido demonstrada atividade in vitro.
Recomendação: Nitrofurantoína e sulfametoxazol-trimetoprima são opções de tratamento preferenciais para cistite não complicada causada por E-ESBL.
Justificativa: Nitrofurantoína e sulfametoxazol-trimetoprima (SMT-TMP) – quando as taxas locais de resistência ao SMT-TMP não forem superiores a 20% -demonstraram ser opções seguras e eficazes para cistite.
Embora as fluoroquinolonas (ciprofloxacina ou levofloxacina) e carbapenêmicos sejam agentes eficazes contra a cistite por E-ESBL, seu uso para cistite é desencorajado quando alternativas seguras e eficazes estão disponíveis. Limitar o uso desses agentes serve tanto para preservar sua atividade para infecções futuras quanto para evitar as toxicidades associadas.
Amoxicilina-clavulanato, aminoglicosídeos em dose única e fosfomicina oral são opções alternativas para cistite E-ESBL. Amoxicilina-clavulanato é uma alternativa, ao invés de agente preferido, uma vez que dados de ensaios clínicos randomizados mostraram que está associado a uma taxa de falha clínica mais alta do que a ciprofloxacina para cistite, provavelmente devido à colonização bacteriana vaginal persistente. Os aminoglicosídeos são eliminados quase exclusivamente por via renal em sua forma ativa. Uma única dose intravenosa é geralmente eficaz para cistite, com toxicidade mínima, mas faltam dados de ensaios robustos.
A fosfomicina oral é um agente alternativo exclusivamente para o tratamento da cistite por E. coli produtora de ESBL, pois o gene fosA, intrínseco na K. pneumoniae e vários outros organismos gram-negativos, pode induzir hidrólise da droga e pode levar à falha clínica. Dados de ensaios clínicos randomizados indicam que a fosfomicina oral está associada a maior falha clínica do que a nitrofurantoína para cistite não complicada.
A doxiciclina não é recomendada para o tratamento da cistite por E-ESBL devido à sua excreção urinária limitada.
Pergunta 2: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de pielonefrite e infecções do trato urinário complicadas(ITUc) causadas por E-ESBL?
Recomendação:Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina, levofloxacina ou sulfametoxazol-trimetoprima são opções de tratamento de escolha para pielonefrite e ITUc causadas por E-ESBL.
Justificativa: As ITUc são definidas como aquelas que ocorrem em associação com uma anormalidade estrutural ou funcional do trato geniturinário, ou qualquer ITU em um paciente do sexo masculino.
Carbapenêmicos, trimetoprima-sulfametoxazol, ciprofloxacina e levofloxacina são todas as opções de tratamento de escolha para pacientes com pielonefrite e ITUc causadas por E-ESBL, com base na experiência clínica e na capacidade desses agentes de atingir altas concentrações na urina.
Se um carbapenêmico for iniciado e a sensibilidade à ciprofloxacina, à levofloxacina, ou à sulfametoxazol-trimetoprima for demonstrada é preferível descalonar para um desses agentes a completar o curso de tratamento com o carbapenêmico. Desta forma, se limita a exposição aos carbapenêmicos nestas as situações e se preserva sua atividade para futuras infecções mais resistentes aos antimicrobianos.
Nitrofurantoína e fosfomicina oral não atingem concentrações adequadas no parênquima renal e devem ser evitadas se o trato urinário superior está infectado. A doxiciclina não é recomendada para o tratamento de pielonefrite ou ITUc causada por E-ESBL devido à sua excreção urinária limitada.
Importante: o uso empírico de fluoroquinolonas só pode ser considerado em locais, onde o percentual de resistência for inferior a 10%.
Pergunta 3: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causado por E-ESBL?
Recomendação: Um carbapenêmico é preferido para o tratamento de infecções fora do trato urinário causado por E-ESBL.
Justificativa: Um carbapenêmico é recomendado como tratamento de primeira linha para infecções fora do aparelho trato urinário causado por E-ESBL, pois está amplamente baseado em dados de um ensaio clínico randomizado multicêntrico controlado. Nesse ensaio clínico, a mortalidade em 30 dias foi reduzida para pacientes com infecções na corrente sanguínea por E. coli e K. pneumoniae, produtorasdeESBL, tratadas com meropenem em comparação àqueles que receberam piperacilina-tazobactam. Ensaios clínicos comparáveis não estão disponíveis para infecções em outros sítios.
No entanto, esse documento recomenda extrapolar a evidência de infecções da corrente sanguínea por E-ESBL para outros locais comuns de infecção, como infecções intra-abdominais, infecções de pele e tecidos moles e pneumonia.
O papel da terapia sequencial parenteral-oral para infecções não urinárias por E-ESBL não foi formalmente avaliada. No entanto, a terapia sequencial parenteral-oral tem se mostrado um tratamento razoável para infecções da corrente sanguínea por Enterobacterales, incluindo aquelas causadas por isolados resistentes a antimicrobianos, após resposta clínica apropriada ter sido observada.
Com base nos conhecimentos de biodisponibilidade e nas concentrações séricas sustentadas de fluoroquinolonas e sulfametoxazol-trimetoprima oral, esses agentes são opções de tratamento razoáveis para pacientes com infecções por E-ESBL se:
I. A sensibilidade ao agente oral é demonstrada;
II. Os pacientes estão afebris e hemodinamicamente estáveis;
III. O controle apropriado da fonte de infecção é alcançado;
IV. Não há problemas com a absorção intestinal.
Os médicos devem evitar a terapia sequencial parenteral-oral com nitrofurantoína, fosfomicina, doxiciclina ou amoxicilina clavulanato para infecções da corrente sanguínea por E-ESBL. Nitrofurantoína e fosfomicina apresentam nível de concentração sérica baixa. Amoxicilina-clavulanato e doxiciclina atingem concentrações séricas não confiáveis e não são recomendados para infecções da corrente sanguínea por E-ESBL.
Pergunta 4: Há um papel para piperacilina-tazobactam no tratamento de infecções causadas por E-ESBL quando a sensibilidade in vitro à piperacilina-tazobactam é demonstrada?
Recomendação: Piperacilina-tazobactam deve ser evitada para o tratamento de infecções causadas por E-ESBL, mesmo se a sensibilidadeàpiperacilina-tazobactam for demonstrada. Se piperacilina-tazobactam foi iniciada como terapia empírica para cistite causada por um organismo posteriormente identificado como E-ESBL e ocorrer melhora clínica, nenhuma mudança ou extensão da antibioticoterapia é necessária.
Justificativa: Piperacilina-tazobactam demonstra atividade in vitro contra várias E-ESBL. No entanto, um ensaio randomizado e controlado de infecções da corrente sanguínea por E-ESBL indicou resultados inferiores com piperacilina-tazobactam em comparação à terapia com carbapenêmico. A eficácia da piperacilina-tazobactam no tratamento de infecções invasivas por E-ESBL pode ser diminuída pelo potencial de organismos aumentarem a produção da enzima ESBL ou pela presença de múltiplas β-lactamases. Além disso, a concentração inibitória mínima (CIM) da piperacilina-tazobactam pode ser imprecisa e/ou pouco reproduzível quando enzimas ESBL estão presentes.
Pergunta 5: Existe um papel para cefepime no tratamento de infecções causadas por E-ESBL quando in vitro a sensibilidadeàcefepimeé demonstrada?
Recomendação:Cefepimedeve ser evitada para o tratamento de infecções por E-ESBL, mesmo que a sensibilidadeàcefepime seja demonstrada. Se a cefepime foi iniciada como terapia empírica para cistite causada por um organismo posteriormente identificado como E-ESBL e ocorre melhora clínica, nenhuma alteração ou extensão da terapia antibiótica é necessária.
Justificativa:ACIM da cefepimepode ser imprecisa e/ou pouco reproduzível quando as enzimas ESBL estão presentes.
Pergunta 6: Quais são os antimicrobianospreferidos no tratamento de infecções causadas por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ou P. mirabilisnãosensíveisàceftriaxona se o teste fenotípico confirmatório para ESBL for negativo?
Recomendação: Nessa situação a seleção do tratamento com antibiótico deve ser baseada nos resultados dos testes de sensibilidade se o teste fenotípico validado localmente não indicar a produção de ESBL.
Justificativa: A questão se refere a qual seria a melhor opção terapêutica para infecções causadas por um grupo de microrganismos (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca e P.mirabilis) onde o teste de sensibilidade (antibiograma) reportado demonstra não sensibilidade à ceftriaxona e o teste para detecção de ESBL realizado no laboratório foi negativo. A resposta da questão sugere que a seleção da terapia neste caso pode ser baseada no resultado do antibiograma.
As justificativas usadas são:
O CLSI não endossa nenhum teste fenotípico confirmatório para detecção de ESBL.
Isolados não sensíveis à ceftriaxona (MIC,> 2 mg/mL), como é o exemplo da questão, devem ser considerados como potenciais produtores de ESBL.
Os testes fenotípicos eventualmente realizados devem ser interpretados com cautela e necessariamente validados pelo laboratório.
A questão é colocada de forma genérica, uma vez que, não especifica sítio de infecção ou gravidade da mesma, restando como parâmetros para avaliação o perfil de sensibilidade do isolado e a presença/ausência de mecanismo de resistência. A visão sobre esta questão é que como o CLSI recomenda os testes fenotípicos para detecção de ESBL apenas para fins epidemiológicos ou controle de infecções, e não há um teste 100% seguro quanto a confiabilidade de seu resultado, e que a presença de ESBL não altera o resultado obtido no teste “in vitro”; nesta situação mencionada na questão o resultado do antibiograma se sobrepõe ao resultado do teste para ESBL e o isolado deveria ser avaliado como um produtor de ESBL para a escolha terapêutica.
Pergunta 7: Qual é o antibiótico preferido para tratamento de infecções da corrente sanguínea causadas por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ou P. mirabilis não sensíveis à ceftriaxona, se um gene blaCTX-Mnão for detectado usando uma plataforma molecular que inclui este alvo?
Recomendação: A terapia com carbapenêmico é preferida se um gene blaCTX-Mnão for detectado em isolados de E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ou P. mirabilis que não são sensíveis à ceftriaxona já que a ausência do gene blaCTX-Mnão exclui a presença de outros genes produtores de ESBL.
Justificativa: Plataformas moleculares disponíveis comercialmente para detecção do gene β-lactamaseem hemoculturas (por exemplo, Verigene® Gram-Negative Blood Culture Test, GenMarkePlex® Blood Culture Painel de identificação de Gram-negativos, etc.) limitam a detecção de ESBL aos genes blaCTX-M. Na ausência de genesblaCTX-M em E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca e P. mirabilis que não são sensíveis àceftriaxona (isto é, ceftriaxona CIM≥ 2 mg/mL) não se exclui a presença de outros genes codificadores de ESBL (por exemplo, blaSHV,blaTEM). Portanto, a terapia com carbapenêmicos é recomendada, pelo menos inicialmente.
Tabela 8 – Opções de tratamento para Enterobacterales com produção presumida ou confirmada de betalactamases de espectro estendido (E-ESBL), assumindo sensibilidade in vitro para os agentes antimicrobianos da tabela
1ITUc: Infecções do Trato Urinário complicadas são definidas como ITUs que ocorrem em associação com uma anormalidade estrutural ou funcional do trato geniturinário, ou qualquer ITU em paciente do sexo masculino.
2 Terapia sequencial EV para VO pode ser considerada se: – a sensibilidade do agente oral é comprovada, – paciente está afebril e hemodinamicamente estável, – controle da fonte de infecção é alcançada e – não há problema intestinal em relação à absorção do antimicrobiano.
3Limitado a infecções de corrente sanguínea não-complicadas com controle completo da origem da infecção.
Tratamento de Infecções por Enterobactérias resistente aos Carbapenêmicos( ERC)
ERC é responsável por mais de 13.000 infecções nosocomiais e contribui para mais de 1.000 mortes anualmente nos Estados Unidos. O CDC define ERC como membros da ordem Enterobacterales resistentes a pelo menos um antibiótico carbapenêmico ou produtor de uma enzima carbapenemase. Um isolado de ERC pode ser resistente a algumcarbapenêmico (por exemplo, ertapenem), mas não ser a outros (por exemplo, meropenem).
ERC compreende um grupo heterogêneo de patógenos com múltiplos mecanismos potenciais de resistência, amplamente divididos entre aqueles que são produtores de carbapenemase e aqueles que não são produtores de carbapenemase. Os isolados produtores de carbapenemase respondem por aproximadamente metade de todas as infecções por ERC nos Estados Unidos.
Ascarbapenemases mais comuns nos Estados Unidos (EUA) são Klebsiellapneumoniaecarbapenemases (KPCs), que podem ser produzidas por qualquer Enterobacterales. Outras carbapenemasesque foram identificadas nos EUAincluemasmetalo-β-lactamases (MBL), New Delhi Metalo-β-lactamases (NDM), Verona-metalo-β-lactamase codificada por integron(VIM), Imipenem-metalo-β-lactamases (IMP) e carbapenemasesdo tipo oxacilinase (por exemplo, OXA-48 e variantes derivadas).
O conhecimento sobre se um isolado clínico de ERC é produtor de carbapenemase e seu tipo específico é importante para orientar o tratamento antimicrobiano.
Testes fenotípicos, como o método de inativação de carbapenêmicos modificado e o teste Carba NP, podem diferenciar as ERC produtoras ou não de carbapenemase. O teste molecular pode identificar famílias específicas de carbapenemases (por exemplo, diferenciando uma KPC de uma carbapenemaseOXA-48 e suas variantes).
Existem várias plataformas moleculares usadas nos laboratórios de microbiologia clínica dos EUA para identificar genes de carbapenemase (por exemplo, Verigene® gram-NegativeBlood Culture Test, GenMarkePlex® Blood Culture IdentificationPanelgram-negativo, BioFire® FilmArray® Blood Culture IdentificationPanels, etc.).
Os testes fenotípicos e/ou genotípicos não são realizados por todos os laboratórios de microbiologia clínica. As recomendações de tratamento de escolha e alternativo para infecções por ERC se encontramna Tabela 9 ao final dessa seção. As recomendações de tratamento para infecções por ERC pressupõem que a atividade in vitro de antimicrobianosde escolha e alternativos foi previamente demonstrada.
As questões abordadas nesta seção são as seguintes:
Quais são os antimicrobianos preferenciais para o tratamento da cistite não complicada causada por ERC?
Quais são os antimicrobianospreferenciais para o tratamento de pielonefrite e infecções complicadas do trato urinário (UTIc) causadas por ERC?
Quais são os antimicrobianos preferenciais para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistente ao ertapenem, mas sensívelaomeropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos?
Quais são os antimicrobianos preferenciais para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistentes a ertapenem e meropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos?
Quais são os antimicrobianospreferenciais para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC se houver produção de carbapenemase?
Qual é o papel das Polimixinas no tratamento das infecções causadas por ERC?
Qual é o papel da terapia combinada de antimicrobianos no tratamento de infecções causadas por ERC?
Pergunta 1: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento da cistite não complicada causada por ERC?
Recomendação:Ciprofloxacina, levofloxacina, sulfametoxazol-trimetoprima, nitrofurantoína ou uma dose única de um aminoglicosídeo são opções de tratamento preferenciais para cistite não complicada causada por ERC. A infusão padrão de meropenem é uma opção de tratamento preferencial para cistite causada por ERC resistente a ertapenem, mas sensível ao meropenem quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos.
Justificativa: Dados de ensaios clínicos avaliando a eficácia dos agentes preferenciais para cistite ERC não estão disponíveis, no entanto, como esses agentes atingem altas concentrações na urina, espera-se que sejam eficazes para a cistite por ERC, quando ativos “in vitro”. Alguns agentes listados como opções alternativas para cistite por E-ESBL são recomendados como agentes preferenciais para cistite por ERC. Esses agentes são preferencialmente evitados no tratamento da cistite por E-ESBL, a fim de preservar sua atividade para infecções mais invasivas. Eles são os agentes preferidos contra a cistite por ERC porque geralmente há menos opções de tratamento contra essas infecções.
Os aminoglicosídeos são quase totalmente eliminados por via renal em sua forma ativa. Uma única dose intravenosa é geralmente eficaz para cistite, com toxicidade mínima.
As classes dos aminoglicosídeos são igualmente eficazes se a sensibilidade for demonstrada in vitro. Em geral, altas porcentagens de isolados clínicos de ERC são mais sensíveis à amicacina e à plazomicina do que aos outros aminoglicosídeos. A plazomicina pode permanecer ativa contra isolados resistentes à amicacina.
O meropenem é o agente preferido contra cistite por ERC para isolados que permanecem sensíveis ao meropenem, uma vez que a maioria desses isolados não produz carbapenemases. O meropenem deve ser evitado se o teste de carbapenemase for positivo, mesmo se a sensibilidade ao meropenem for demonstrada.
Se nenhum dos agentes preferenciais estiver ativo, ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são opções alternativas para cistite por ERC. Os dados são insuficientes para favorecer um agente em detrimento dos outros.
Embora um ensaio clínico tenha demonstrado mortalidade aumentada com cefiderocol em comparação com a melhor terapia disponível para tratamento contra uma variedade de infecções devido a bactérias gram-negativas resistentes a carbapenêmicos, esses achados não parecem se estender a infecções do trato urinário.
O uso de fosfomicina deve ser limitado à cistite por E. coli,porque o gene fos A (intrínseco a certos organismos gram-negativos, como espécies de Klebsiella spp., Enterobacter spp. E Serratia marcescens) podem hidrolisar a fosfomicina e levar à falha clínica.
Dados de ensaios clínicos randomizados indicam que a fosfomicina oral está associada a maior falha clínica do que a nitrofurantoína para cistite não complicada.(46)(47)(48)(49)(50)(51)
A colistina é uma opção alternativa para o tratamento da cistite por ERC apenas se nenhum dos agentes acima for uma opção. Colistina se converte em sua forma ativa no trato urinário, os médicos devem permanecer cientes do risco associado de nefrotoxicidade. A polimixina B não deve ser usada como tratamento para cistite por ERC devido à sua depuração predominantemente não renal.
Pergunta 2: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de pielonefrite e infecções complicadas do trato urinário (ITUc) causadas por ERC?
Recomendação: Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferidas para pielonefrite e ITUs causadas por ERC resistentes a ertapenem e meropenem. Meropenememinfusão estendida é uma opção de tratamento preferencial para pielonefrite e ITUc causadas por ERC resistente a ertapenem, mas sensívelaomeropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos.
Justificativa: As ITUc são definidas como uma ITU que ocorre em associação com uma anormalidade estrutural ou funcional do trato geniturinário, ou qualquer ITU em um paciente do sexo masculino. Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferenciaispara o tratamento de pielonefrite e ITU causada por ERC resistentes a ertapenem e meropenem com base em ensaios clínicos randomizados que mostram a não inferioridade desses agentes aosagentes comparadores comuns usados em ITUs. Os dados são insuficientes para favorecer um agente em detrimento dos outros. Embora um ensaio clínico tenha demonstrado mortalidade aumentada com cefiderocol em comparação com a melhor terapia disponível contra uma variedade de infecções devido a bactérias gram-negativas resistentes aos carbapenêmicos, esses achados não parecem se estender às ITUs.
O meropenem em infusão prolongada é um agente preferido contra a pielonefrite e ITUc por ERC que permanecem sensíveis aomeropenem, uma vez que a maioria desses isolados não produz carbapenemases.Meropenem deve ser evitado se o teste de carbapenemase for positivo, mesmo se a sensibilidadeaomeropenem for demonstrada.
Em pacientes nos quais o potencial de nefrotoxicidade é aceitável, os aminoglicosídeos uma vez ao dia para um curso de tratamento completo são uma opção alternativa.
A plazomicina uma vez ao dia não foi inferior ao meropenem em um ensaio clínico randomizado, que incluiu pacientes com pielonefrite e ITUc causadas por Enterobacterales.As classes dos aminoglicosídeos são igualmente eficazes se a sensibilidade for demonstrada. Em geral, altas porcentagens de isolados clínicos de ERC são mais sensíveis à amicacina e à plazomicina do que aos outros aminoglicosídeos. A plazomicina pode permanecer ativa contra isolados resistentes à amicacina.
A fosfomicina oral não atinge concentrações adequadas no parênquima renal e deve ser evitada se o trato urinário superior estiver infectado.
Pergunta 3: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistente ao ertapenem, mas sensível aomeropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos?
Recomendação: A infusão prolongada de meropenem é o tratamento preferencial para infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistente ao ertapenem, mas sensível ao meropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos.
Justificativa: Omeropenem em infusão estendida é recomendado para infecções fora do trato urinário por ERC que permanecem sensíveis ao meropenem, uma vez que a maioria desses isolados não produz carbapenemases. O meropenem deve ser evitado se o teste para carbapenemases for positivo, mesmo se a sensibilidade ao meropenem for demonstrada.
Ceftazidima-avibactam é um tratamento alternativo para infecções por ERC resistentes a ertapenem e sensíveis a meropenem, fora do trato urinário. No entanto, atualmente se prefere reservar ceftazidima-avibactam para o tratamento de infecções causadas por ERC resistentes a todos os carbapenêmicos, para preservar sua atividade. Quando a produção de carbapenemase está presente, as infecções devem ser tratadas como se o organismo causador fosse resistente ao meropenem, independentemente da concentração inibitória mínima (CIM) do meropenem. Não se recomenda o uso de meropenem-vaborbactam ou imipenem-cilastatina-relebactam para tratar infecções resistentes a ertapenem e sensíveis ao meropenem causadas por ERC, uma vez que esses agentes não oferecem nenhuma vantagem significativa além do meropenem por infusão prolongada.
Pergunta 4: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistentes a ertapenem e meropenem, quando os resultados do teste de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos?
Recomendação:Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam são as opções de tratamento preferenciais para infecções fora do trato urinário causadas por ERC resistente a ertapenem e meropenem, quando os resultados dos testes de carbapenemase não estão disponíveis ou são negativos.
Justificativa: A grande maioria das infecções causadas por ERC resistentes a ertapenem e meropenemé causada por organismos que não produzem carbapenemases ou por organismos que produzem carbapenemases-KPC. Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam são opções de tratamento preferidas para infecções por ERC resistentes a ertapenem e meropenem, sem informações adicionais sobre o status de carbapenemase. Esses agentes estão associados a melhores desfechos clínicos e toxicidade reduzida em comparação com outros regimes comumente usados para tratar infecções por ERC, que geralmente são à base de polimixina.
Os estudos comparativos de eficácia entre os agentes preferidos são limitados. Um estudo observacional incluindo 131 pacientes com infecções por ERC, não encontrou nenhuma diferença nos resultados clínicos entre pacientes tratados com ceftazidima-avibactam ou meropenem-vaborbactam.
Significativamente menos informações clínicas estão disponíveis para imipenem-cilastatina-relebactam do que para outras opções de tratamento preferenciais para o tratamento de infecções por ERC. No entanto, a atividade “in vitro” desta combinação contra ERC, a experiência clínica com imipenem-cilastatina e a estabilidade do relebactam como um inibidor de β-lactamasesugerem que imipenem-cilastatina-relebactam é provavelmente eficaz para infecções por ERC.
Os dados disponíveis sugerem que o surgimento de resistência àceftazidima-avibactam é mais comum do que o surgimento de resistência a meropenem-vaborbactam após a exposição aos respectivos agentes. À medida que cada um desses medicamentos é usado de forma mais extensa, é esperado que surjam dados adicionais sobre resistência e eficácia comparativa.
O cefiderocol é uma opção de tratamento alternativa para infecções por ERC, independentemente do mecanismo de resistência aos carbapenêmicos. Cefiderocol tem atividade in vitroconfiável lcontraERC, incluindo isolados com fenótipos altamente resistentes. Em um ensaio clínico, o cefiderocol foi comparado à melhor terapia disponível, que frequentemente consistia em regimes baseados em colistina, para o tratamento de infecções gram-negativas resistentes aos carbapenêmicos. Nesse estudo 51% dos pacientes eram infectados com ERC.A mortalidade em 28 dias foi maior no braço do cefiderocol. Essas descobertas foram mais significativas para o tratamento de pneumonia e infecções da corrente sanguínea. Até que mais dados estejam disponíveis para definir em quais subpopulações o cefiderocol pode ser usado com eficácia e segurança, se recomenda que este seja reservado para infecções por ERC nas quais os agentes preferenciais não estão disponíveis devido à intolerância ou resistência.
Se um paciente está infectado com uma cepa ERC com status de carbapenemase desconhecido e o paciente recentemente viajou de uma área onde metalo-β-lactamases são endêmicas (por exemplo, Oriente Médio, Sul da Ásia, Mediterrâneo), tratamento com ceftazidima-avibactam mais aztreonam ou monoterapia com cefiderocol são recomendados. As abordagens de tratamento preferenciais para infecções causadas por produtores de metalo-β-lactamase também fornecem atividade contra bactérias produtoras de KPCs ou enzimas semelhantes à OXA-48.
Em pacientes com infecções intra-abdominais, a tigeciclina e a eravaciclina são opções de monoterapia aceitáveis. A tigeciclina em dose alta pode ser mais eficaz do que a tigeciclina em dose padrão para infecções intra-abdominais complicadas. Sua atividade é independente da presença ou tipo de carbapenemases.
O uso de tigeciclina ou eravaciclina deve geralmente ser limitado ao tratamento de infecções intra-abdominais. Esses agentes alcançam rápida distribuição nos tecidos após a administração, resultando em concentração limitada na urina e baixas concentrações séricas.
Pergunta 5: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por ERC se houver produção de carbapenemase?
Recomendação: Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam são as opções de tratamento preferidas para infecções produtoras de KPC fora do trato urinário. Ceftazidima-avibactam em combinação com aztreonam, ou cefiderocol como monoterapia são opções de tratamento preferenciais para NDM e outras infecções por ERC produtoras de metalo-β-lactamase. Ceftazidima-avibactam é o tratamento preferencial para infecções por ERC produtoras de OXA-48.
Justificativa: Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactamtêmatividade contra Enterobacterales que produzem enzimas KPC, ascarbapenemases mais comuns nos Estados Unidos. Se umabactéria da ordem Enterobacterales causadora de doença é produtora de carbapenemase, mas a enzima carbapenemase específica é desconhecida, é razoável tratar como se a cepa fosse produtora de KPC.
Os estudos comparativos de eficácia dos agentes preferenciais são limitados. Um estudo observacional incluindo 131 pacientes com infecções por ERC não encontrou nenhuma diferença nos resultados clínicos após o tratamento com ceftazidima-avibactam ou meropenem-vaborbactam.
Conforme descrito anteriormente, significativamente menos informações clínicas estão disponíveis para imipenem-cilastatina-relebactam, contudo, a atividade in vitro desta combinação contra ERC, experiência clínica com imipenem-cilastatina e a estabilidade de relebactam sugerem que ele provavelmente seja eficaz para infecções por ERC.
Os dados disponíveis sugerem que o surgimento de resistência àceftazidima-avibactam é mais comum do que o surgimento de resistência a meropenem-vaborbactam após exposição aos respectivos agentes.
Se uma metalo-β-lactamase (isto é, NDM, VIM ou IMP) for identificada, as opções de antimicrobianos preferidas incluem ceftazidima-avibactamassociada ao aztreonam ou monoterapia com cefiderocol. Os dados de resultados clínicos comparando essas duas estratégias de tratamento não estão disponíveis.
Se uma enzima semelhante à OXA-48 for identificada, ceftazidima-avibactam é preferível e cefiderocol é uma opção alternativa. Meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam têm atividade limitada ou nenhuma atividade contra ERC produtoras de enzimas derivadas de OXA-48.
Em pacientes com infecções intra-abdominais, a tigeciclina e a eravaciclina são opções de monoterapia aceitáveis. Conforme descrito anteriormente, a tigeciclina em dose alta pode ser mais eficaz do que a tigeciclina em dose padrão, conforme tabela 5. Suas atividades são independentes da presença de carbapenemases. Esses agentes alcançam rápida distribuição nos tecidos após a administração, resultando em concentração limitada na urina e baixas concentrações séricas, portanto, se recomenda utilizar tigeciclina ou eravaciclinaapenas para o tratamento de infecções intra-abdominais.
Pergunta 6: Qual é o papel das polimixinas no tratamento de infecções causadas por ERC?
Recomendação: A polimixina B e a colistina devem ser evitadas no tratamento de infecções por ERC. A colistina pode ser considerada o último recurso para a cistite não complicada causada por ERC.
Justificativa: Os dados de ensaios clínicos controladosde observacionais indicam aumento da mortalidade e importante nefrotoxicidade associada a regimes baseados em polimixina em relação aos agentes anteriormente citados. Recomenda-se que esses agentes sejam evitados para o tratamento de infecções por ERC, com exceção da colistina como agente de último recurso contra a cistite por ERC. A polimixina B não deve ser usada como tratamento para cistite ERC, devido à sua depuração predominantemente não renal.
Pergunta 7: Qual é o papel da terapia antibiótica combinada no tratamento de infecções causadas por ERC?
Recomendação: A antibioticoterapia combinada (ou seja, o uso de um agente β-lactâmico em combinação com um aminoglicosídeo, fluoroquinolonas ou polimixina) não é recomendada de rotina para o tratamento de infecções causadas por ERC.
Justificativa: Embora para pacientes em risco de infecções por ERC seja razoável a terapia combinada empírica com antimicrobianos para aumentar a probabilidade de pelo menos um agente terapêutico ser ativo, os dados não indicam que a terapia combinada continuada – caso o agente β–lactâmico tenha demonstrado atividade in vitro–ofereça qualquer benefício adicional. Em vez disso, o uso contínuo de um segundo agente aumenta a probabilidade de eventos adversos associados aos antimicrobianos.
Dados observacionais e ensaios clínicos comparando ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam a esquemas de combinação para tratar infecções por ERC não mostraram que o último tenha valor agregado.
Dados de estudos randomizados não estão disponíveis comparando esses agentes como monoterapia e como um componente da terapia combinada (por exemplo, ceftazidima-avibactam versus ceftazidima-avibactam e amicacina). No entanto, com base nos dados de resultados disponíveis, experiência clínica e toxicidades conhecidas associadas a aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e polimixinas, o painel de especialistas não recomenda terapia combinada para infecções por ERC, quando a sensibilidade a um agente β-lactâmico preferencial foi demonstrada.
Tabela 9 – Opções de antimicrobianos recomendados para tratamento de Enterobacteralesresistentes a carbapenêmicos (ERC), considerando sensibilidade “in vitro” aos agentes antimicrobianos na tabela.
Fluxograma 1 – Opções de tratamento para Infecções por Enterobacterales Resistentes à Car
Tratamento de Infecções por Pseudomonas aeruginosa de Difícil Tratamento (DTR)
O CDC relata que 32.600 casos de infecção por P. aeruginosa multirresistente ocorreram em pacientes hospitalizados nos EUA em 2017, resultando em 2.700 mortes. A multirresistência é definida como não sensibilidade a pelo menos um antibiótico em pelo menos três classes para as quais a sensibilidadeàP. aeruginosa é geralmente esperada: penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos. Em 2018, o conceito de resistência de difícil tratamento (DTR) foi proposto. Neste documento de orientação, DTR é definido como P. aeruginosa exibindo não sensibilidadea todos os seguintes agentes: piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina e levofloxacina.
A Tabela 10 descreve as recomendações de tratamento preferencial e alternativo para infecções P. aeruginosa-DTR. As recomendações de tratamento para infecções por P. aeruginosa-DTR pressupõem que a atividade in vitro de antimicrobianospreferenciaise alternativos foi demonstrada.
As questões abordadas nesta seção são as seguintes:
Quais são os antimicrobianospreferenciais para o tratamento da cistite não complicada causada por P. aeruginosa-DTR?
Quais são os antimicrobianospreferenciaispara o tratamento de pielonefrite e infecções complicadas do trato urinário (ITUc) causadas porP. aeruginosa-DTR?
Quais são os antimicrobianospreferenciaispara o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por P. aeruginosa-DTR?
Qual é o papel da terapia combinada de antimicrobianos no tratamento de infecções causadas por P. aeruginosa-DTR?
Pergunta 1: Quais são os antimicrobianos preferenciais para o tratamento da cistite não complicada causada por P. aeruginosa-DTR?
Recomendação:Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam, cefiderocol ou uma dose única de um aminoglicosídeo são as opções de tratamento preferenciais para cistite não complicada causada por P. aeruginosa-DTR.
Justificativa:Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferenciais para cistite P. aeruginosa-DTRnão complicada, com base em ensaios clínicos randomizados que mostram a não inferioridade desses agentes em relação a agentes comparadores comuns para infecções do trato urinário. Os dados são insuficientes para favorecer um dos agentes em relação aos outros, e os ensaios disponíveis geralmente não incluem pacientes infectados por patógenos com fenótipos DTR. Embora um ensaio clínico tenha demonstrado mortalidade aumentada com cefiderocol em comparação com a melhor terapia disponível contra uma variedade de infecções devido a bactérias gram-negativas resistentes a carbapenêmico, esses achados não parecem se estender a infecções do trato urinário.
Uma única dose de um aminoglicosídeo também é uma opção de tratamento preferencial. Os aminoglicosídeos são eliminados quase exclusivamente por via renal em sua forma ativa. Uma única dose intravenosa é geralmente eficaz para cistite, com toxicidade mínima, mas faltam dados de ensaio robustos para avaliar formalmente sua atividade para cistite. É improvável que a plazomicina proporcione qualquer benefício adicional contra P. aeruginosa-DTR se a resistência a todos os outros aminoglicosídeos for demonstrada.
A colistina, mas não a polimixina B, é uma consideração alternativa para o tratamento da cistite causada por P. aeruginosa-DTRàmedida que se converte em sua forma ativa no trato urinário; os médicos devem permanecer cientes do risco associado de nefrotoxidade. Não se recomenda o uso de fosfomicina oral para cistite por P. aeruginosa-DTR,pois foi associada a uma elevada probabilidade de falha clínica. Isso se deve em parte à presença do gene fosA, que é intrínseco emP. aeruginosa.
Pergunta 2: Quais são os antimicrobianospreferenciais para o tratamento de pielonefrite e infecções complicadas do trato urinário (ITUc) causadas por P. aeruginosa-DTR?
Recomendação:Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são as opções de tratamento preferenciais para pielonefrite e ITUc causadas por P. aeruginosa-DTR.
Justificativa:As ITU são definidas como uma ITU que ocorre em associação com uma anormalidade estrutural ou funcional do trato geniturinário, ou qualquer ITU em um paciente do sexo masculino. Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferidas para pielonefrite e ITUc causadas por DTR- P. aeruginosa, com base em ensaios clínicos randomizados que mostram a não inferioridade desses agentes em relação aos agentes comparadores comuns. Os dados são insuficientes para favorecer um dos agentes em relação aos outros e os ensaios disponíveis geralmente não incluem fenótipos DTR. Embora um ensaio clínico tenha demonstrado aumento da mortalidade com cefiderocol em comparação com a melhor terapia disponível contra uma variedade de infecções devido a bactérias gram-negativas resistentes a carbapenêmico, esses achados não parecem se estender às ITUs.
Em pacientes nos quais o potencial de nefrotoxicidade é considerado aceitável, os aminoglicosídeos uma vez ao dia são uma opção alternativa. É improvável que a plazomicina proporcione qualquer benefício adicional contra P. aeruginosa-DTRse a resistência a todos os outros aminoglicosídeos for demonstrada.
A fosfomicina oral deve ser evitada para pielonefrite eITUc causadas por P. aeruginosa-DTR. Isso se deve à presença do genefosA intrínseco em P. aeruginosa, que confere resistência à fosfomicina, e porque a fosfomicina oral não atinge concentrações adequadas no parênquima renal.
Pergunta 3: Quais são os antimicrobianos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por P. aeruginosa-DTR?
Recomendação:Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatina-relebactam, como monoterapia, são as opções de tratamento preferenciais para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por P. aeruginosa-DTR.
Justificativa:Ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatinarelebactam, como monoterapia, são as opções preferenciaispara o tratamento de infecções P. aeruginosa-DTRfora do trato urinário, com base na atividade in vitro conhecida, estudos observacionais e dados de ensaios clínicos. A maioria desses estudos observacionais e dos dados de ensaios clínicos não incluem pacientes com infecções por P. aeruginosa-DTR. Os estudos de resultados clínicos comparando a eficácia desses três agentes para infecções P. aeruginosa-DTR não estão disponíveis.
A porcentagem de isolados clínicos de P. aeruginosa que são sensíveisàceftolozana-tazobactam é geralmente maior do que as porcentagens de sensibilidadeaos outros agentes comparadores. Isso provavelmente ocorre porque aceftolozananão depende de um inibidor para restaurar a sensibilidade a uma droga inativa (isto é, aceftolozanatem atividade independente contra P. aeruginosa-DTR. Nem a ceftazidima nem o imipenem são ativos contra P. aeruginosa-DTR.
Avibactam e relebactam expandem a atividade desses agentes principalmente por meio da inibição de AmpC, mas é improvável que outros mecanismos de resistência complexos sejam afetados. Uma vez que aceftolozana-tazobactam e aceftazidima-avibactam são semelhantes em seus mecanismos de ação, a resistência cruzada entre esses agentes pode ser observada.
Cefiderocol é uma opção alternativa de tratamento. Cefiderocol tem atividade in vitro confiável contra P. aeruginosa, incluindo isolados com fenótipos altamente resistentes. Em um ensaio clínico, o cefiderocol foi comparado à melhor terapia disponível, que frequentemente consistia em regimes baseados em colistina, para o tratamento de infecções gram-negativas resistentes aos carbapenêmicos. Neste estudo 24% dos pacientes estavam infectados com P. aeruginosa. A mortalidade em 28 dias foi maior no braço do cefiderocol. Essas descobertas foram mais significativaspara o tratamento de pneumonia e infecções da corrente sanguínea. Até que mais dados estejam disponíveis para definir subpopulações nas quais o cefiderocol possa ser usado com eficácia e segurança, além do trato urinário, o painel recomenda que este agente seja reservado para infecções por P. aeruginosa-DTR nas quais os agentes preferenciaisnão estão disponíveis devido à intolerância ou resistência.
A monoterapia com aminoglicosídeo (fora do trato urinário) é uma opção alternativa que deve ser limitada a infecções não complicadas da corrente sanguínea (ou seja, fonte urinária ou outras fontes para as quais o controle é alcançado, como a remoção de um cateter vascular infectado) quando não há opção de tratamento preferencial está disponível. É improvável que a plazomicina proporcione qualquer benefício adicional contra P. aeruginosa-DTRse a resistência a todos os outros aminoglicosídeos for demonstrada.
Pergunta 4: Qual é o papel da terapia combinada de antimicrobianos no tratamento de infecções causadas por P. aeruginosa-DTR?
Recomendação: A antibioticoterapia combinada não é recomendada de rotina para infecções causadas por P. aeruginosa-DTRse a sensibilidadein vitro a um antibiótico de primeira linha (isto é, ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam ou imipenem-cilastatina-relebactam) foi confirmada.
Justificativa:Embora para pacientes em risco de infecções por P. aeruginosa-DTR possa ser razoável a terapia empírica combinada com antimicrobianos (ou seja, a adição de um aminoglicosídeo ou polimixina a um agente β-lactâmico), para aumentar a probabilidade de pelo menos um agente terapêutico ser ativo, osdadosatuaisnão indicam que a terapia combinadadeva ser continuadacaso o agente β-lactâmico demonstre atividade in vitrojá que não oferece qualquer benefício adicional em relação à monoterapia com o β-lactâmico. Em vez disso, o uso contínuo de um segundo agente aumenta a probabilidade de eventos adversos associados a antimicrobianos.
Dados observacionais e ensaios clínicos que compararam ceftolozana-tazobactam e imipenem-cilastatina-relebactamadministrados como monoterapia, a esquemas combinados no tratamento de infecções por P. aeruginosa resistentes não mostraram que a combinação seja superior.
Dados de ensaios randomizados comparando ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam ou imipenem-cilastatina-relebactam como monoterapia e em terapia combinada não estão disponíveis (por exemplo, ceftazidima-avibactamversusceftazidima-avibactam e amicacina). Com base nos dados de resultados disponíveis, experiência clínica e toxicidades conhecidas associadas aos aminoglicosídeos e às polimixinas, é senso comum que a terapia combinada não é recomendada rotineiramente para infecções por P. aeruginosa-DTR, quando a sensibilidadea um agente β-lactâmico preferido foi demonstrada.
Se nenhum agente preferencialdemonstrar atividade contra P. aeruginosa-DTR, mas houver sensibilidade comprovada para um aminoglicosídeo, este pode ser considerado em combinação com ceftolozana-tazobactam, ceftazidima-avibactam ou imipenem-cilastatina-relebactam, preferencialmente selecionando um agente betalactâmico com inibidor de betalactamase para o qual a CIM está mais próxima de seu ponto de corte de sensibilidade.Por exemplo, ceftolozana-tazobactam e ceftazidima-avibactam apresentarem CIMs contra um isolado deP. aeruginosa-DTR> 128/4 mg/mL (altamente resistente)e a CIM para imipenem-cilastatina-relebactamfor de 4/4 mg/mL (categoria intermediária), deve ser preferido oimipenem-cilastatina-relebactam em combinação com um aminoglicosídeo.
Faltam dados que demonstrem o benefício dessa abordagem e, portanto, ela deve ser considerada como último recurso. Da mesma forma, faltam dados para definir se esta abordagem produzirá resultados clínicos favoráveis em comparação com o cefiderocol, seja emmonoterapia ou terapia combinada. Se nenhum aminoglicosídeodemonstraratividadeinvitro, pode ser considerada o uso da polimixina B em combinação com o β-lactâmico-inibidor de β-lactamase. A polimixina B é preferida à colistina para infecções não urinárias porque não é administrada como um pró-fármaco e, portanto, pode atingir concentrações plasmáticas mais confiáveis do que a colistina e porque tem um menor risco de nefrotoxicidade, contudo há limitações nos estudos que comparam as polimixinas quanto ao risco de nefrotoxicidade.
Enterobacterales produtores de AmpC β-lactamase (E-AmpC), espécies de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmico (CRAB) e Stenotrophomonas maltophilia.
O primeiro documento publicado pela IDSA (45),de orientação abordou o tratamento de infecções por Enterobacterales produtores de β-lactamase de espectro estendido (E-ESBL), Enterobacterales resistentes a carbapenêmico (ERC) e Pseudomonas aeruginosa com resistência de difícil tratamento (P. aeruginosa-DTR) que foi discutido anteriormente.
No presente documento, atualizado até 17 de setembro de 2021, (52) são fornecidas orientações sobre o tratamento de infecções causadas por Enterobacterales produtores de AmpC β-lactamase (E-AmpC), espécies de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmico (CRAB) e Stenotrophomonasmaltophilia.
Devido às diferenças na epidemiologia molecular da resistência e disponibilidade de anti-infecciosos específicos internacionalmente, as recomendações de tratamento são direcionadas para infecções resistentes aos antimicrobianos nos Estados Unidos.
METODOLOGIA
IDSA reuniu um painel de seis especialistas em doenças infecciosas com prática clínica e experiência em pesquisa no tratamento de infecções bacterianas resistentes a antimicrobianos. Por meio de uma série de reuniões baseadas na web, o painel desenvolveu perguntas de tratamento comumente encontradas e respostas correspondentes para cada grupo de patógenos. Como os dados robustos sobre o tratamento de infecções por E-AmpC, CRAB e S. maltophilia são relativamente escassos e um tanto conflitantes, o painel decidiu sugerir condutas informadas no lugar de recomendações. As recomendações de tratamento neste documento de orientação presumem que o microrganismo foi identificado e que a atividade in vitro dos antibióticos foi demonstrada. Este documento de orientação se aplica a populações adultas e pediátricas. A dosagem sugerida de antibióticos para adultos com infecções resistentes a antimicrobianos, assumindo função renal e hepática normais, é fornecida na Tabela 12.
Tabela 12 – Dose sugerida de antibiótico para o tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes: Enterobacterales produtoras de β-lactamaseAmpC (E-AmpC, Acinetobacter baumannii resistente aos carbapenêmicos (ABRC) e S. maltophilia.
Enterobacterales produtoras de β-lactamaseAmpC
As β-lactamasesAmpC são enzimas capazes de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas da 1ª a 3ª geração, cefamicinas e inibidores de betalactamases. Além disto, muitas destas bactérias quando expostas a certos betalactâmicos, podem ser induzidas, e, ainda, podem adquirir resistência a um antibiótico betalactâmico, ao qual se mostravam anteriormente sensível, durante a terapêutica com esse antibiótico (seleção de mutantes desreprimidos).
Pergunta 1: Quais Enterobacterales devem ser considerados de risco moderado a alto para produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene ampC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes e Citrobacter freundii apresentam risco moderado a alto de produção de AmpC clinicamente significante.
Pergunta 2: Quais características devem ser avaliadas na seleção de antibióticos para organismos com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: Vários antibióticos β-lactâmicos apresentam risco relativamente alto de induzir AmpC. Tanto a capacidade de induzir genes AmpC quanto a incapacidade de resistir à hidrólise de AmpC devem informar a tomada de decisão sobre o antibiótico.
Pergunta 3: Qual é o papel da cefepima no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: A cefepima é sugerida para o tratamento de infecções causadas por organismos com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC (isto é, E. cloacae, K. aerogenes e C. freundii) quando a CIM da cefepima é ≤2 mcg/mL. Um carbapenêmico é recomendado quando a CIM de cefepima é ≥4 mcg/mL, assumindo que a susceptibilidade aos carbapenêmicos seja demonstrada, pois a co-produção de ESBL pode estar presente.
Pergunta 4: Qual é o papel da ceftriaxona no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: A ceftriaxona (ou ceftazidima) não é recomendada para o tratamento de infecções invasivas causadas por organismos com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível (isto é, E. cloacae, K. aerogenes e C. freundii). A ceftriaxona pode ser uma opção de tratamento razoável para cistite não complicada causada por esses organismos quando a sensibilidade é demonstrada.
Pergunta 5: Qual é o papel da piperacilina-tazobactam no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: A piperacilina-tazobactam não é sugerida para o tratamento de infecções graves causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível.
Pergunta 6: Qual é o papel das combinações mais recentes de β-lactâmicos e β-lactâmicos + inibidores de β-lactamase para o tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: Apesar do aumento da potência de β-lactâmicos mais recentes (isto é, cefiderocol) e agentes de combinação de β-lactâmicos + inibidores de β-lactamase (isto é, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam e meropenem-vaborbactam) contra infecções por E-AmpC em comparação com piperacilina-tazobactam, o painel sugere que esses agentes sejam preferencialmente reservados para o tratamento de infecções causadas por organismos que exibem resistência aos carbapenêmicos.
Pergunta 7: Qual é o papel da terapia não β-lactâmica no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível?
CONDUTA SUGERIDA: Sulfametoxazol-trimetoprima ou fluoroquinolonas podem ser considerados para o tratamento de infecções invasivas causadas por organismos com risco moderado a alto de produção clinicamente significativa de AmpC induzível, por via intravenosa ou como terapia oral, conforme ditado pelo estado clínico, provável fonte de infecção, e capacidade de consumir e absorver antibióticos orais, após a susceptibilidade aos antibióticos ser demonstrada. Nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprima ou uma única dose intravenosa de um aminoglicosídeo podem ser considerados para cistite E-AmpC não complicada.
Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmico (ABRC)
Pergunta 1: Qual é a abordagem geral para o tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: Um único agente ativo pode ser suficiente para infecções leves causadas por ABRC. Das opções disponíveis, o painel sugere ampicilina-sulbactam como agente preferencial. A terapia combinada com pelo menos dois agentes, com atividade in vitro sempre que possível, é sugerida para o tratamento de infecções ABRC moderadas a graves, considerando os dados clínicos limitados sobre a eficácia de qualquer antibiótico isolado.
Pergunta 2: Qual é o papel da terapia combinada de antibióticos no tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: A terapia combinada com pelo menos dois agentes ativos, sempre que possível, é sugerida para o tratamento de infecções ABRC moderadas a graves, pelo menos até que a melhora clínica seja observada, devido aos dados clínicos limitados em relação ao uso de apenas um antibiótico. Um único agente ativo pode ser considerado para o tratamento de infecções ABRC leves.
Pergunta 3: Qual é o papel da ampicilina-sulbactam no tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: Ampicilina-sulbactam em altas doses é uma terapia preferida para infecções ABRC quando a suscetibilidade foi demonstrada. Todas as doses de ampicilina-sulbactam continuam a ser utilizadas no tratamento como um componente da terapia combinada, mesmo quando a sensibilidade não foi demonstrada.
Pergunta 4: Qual é o papel das polimixinas no tratamento das infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: A polimixina B pode ser considerada como monoterapia para infecções ABRC leves e em combinação com pelo menos um outro agente para o tratamento de infecções CRAB moderadas a graves. Colistina é sugerida em vez de polimixina B para infecções urinárias ABRC.
Pergunta 5: Qual é o papel dos derivados de tetraciclina no tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: Os derivados de tetraciclina podem ser considerados como monoterapia para infecções ABRC leves e em combinação com pelo menos um outro agente para o tratamento de infecções ABRC moderadas a graves. Desses agentes, o painel prefere a minociclina devido à longa experiência clínica com esse agente e à disponibilidade de critérios interpretativos de sensibilidade do CLSI. A tigeciclina em altas doses é uma opção alternativa. O painel não sugere eravaciclina para o tratamento de infecções ABRC até que mais dados clínicos estejam disponíveis.
Pergunta 6: Qual é o papel da infusão prolongada de meropenem no tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: Meropenem em infusão prolongada em alta dose pode ser considerado um componente da terapia combinada para o tratamento de infecções ABRC moderadas a graves. A combinação de uma polimixina e meropenem, sem um terceiro agente, não é sugerida para o tratamento de infecções ABRC.
Pergunta 7: Qual é o papel da terapia com cefiderocol para o tratamento de infecções causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: Cefiderocol deve ser limitado ao tratamento de infecções ABRC refratárias a outros antibióticos ou nos casos em que a intolerância a outros agentes impeça seu uso. Quando o cefiderocol é usado para tratar infecções ABRC, o painel sugere a prescrição do agente como parte de um regime de combinação.
Pergunta 8: Qual é o papel das rifamicinas no tratamento de infecções causadas por CRAB?
CONDUTA SUGERIDA: Apesar dos estudos in vitro e em animais promissores (particularmente para rifabutina), o painel não favorece o uso de rifabutina ou outras rifamicinas como um componente da terapia ABRC, até que um benefício seja confirmado em estudos de desfechos clínicos.
Pergunta 9: Qual é o papel dos antibióticos nebulizados no tratamento das infecções respiratórias causadas por ABRC?
CONDUTA SUGERIDA: O painel não sugere a adição de antibióticos nebulizados para o tratamento de infecções respiratórias causadas por ABRC.
Stenotrophomonas maltophilia
Pergunta 1: Qual é a abordagem geral para o tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: Para infecções leves, sulfametoxazol-trimetoprima, minociclina, tigeciclina, levofloxacina ou monoterapia com cefiderocol são as opções de tratamento sugeridas; destes, o painel sugere sulfametoxazol-trimetoprima e minociclina como os agentes preferidos. A ceftazidima não é sugerida para o tratamento de S. maltophilia, independentemente da gravidade da infecção, uma vez que as β-lactamases intrínsecas produzidas por S. maltophilia provavelmente tornam a ceftazidima ineficaz. Para infecções moderadas a graves, qualquer uma das três abordagens é sugerida: (1) o uso de terapia combinada, com sulfametoxazol-trimetoprimae minociclina como a combinação preferida, (2) o início da monoterapia com sulfametoxazol-trimetoprimacom a adição de um segundo agente (minociclina [preferencial], tigeciclina, levofloxacina ou cefiderocol) se houver um atraso na melhora clínica com sulfametoxazol-trimetoprimasozinho, ou (3) a combinação de ceftazidima-avibactam e aztreonam, quando intolerância ou inatividade de outros agentes são antecipados.
Pergunta 2: Qual é o papel do sulfametoxazol-trimetoprima no tratamento das infecções causadas por S. maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: A monoterapia com sulfametoxazol-trimetoprima é um agente de tratamento preferido para infecções leves por S. maltophilia. Sulfametoxazol-trimetoprima como monoterapia ou, de preferência, em combinação com outro agente ativo é sugerido para infecções moderadas a graves.
Pergunta 3: Qual é o papel dos derivados de tetraciclina no tratamento de infecções causadas por Stenotrophomonas maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: A monoterapia com minociclina em alta dose é uma consideração de tratamento para infecções leves por S. maltophilia. Minociclina em alta dosagem em combinação com um segundo agente ativo, pelo menos até que a melhora clínica seja observada, é sugerido para o tratamento de infecções moderadas a graves por S. maltophilia. Devido aos dados in vitro ligeiramente mais favoráveis com a minociclina, disponibilidade de pontos de corte CLSI, formulação oral e provavelmente melhor tolerabilidade da minociclina em relação à tigeciclina, o painel favorece a minociclina em relação à tigeciclina, embora a tigeciclina também seja uma opção de tratamento para infecções por S. maltophilia.
Pergunta 4: Qual é o papel das fluoroquinolonas no tratamento das infecções causadas por Stenotrophomonas maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: Monoterapia com levofloxacina é uma opção de tratamento para infecções leves por S. maltophilia. O surgimento de resistência durante a terapia com levofloxacina é uma preocupação. Se administrado para o tratamento de infecções moderadas a graves por S. maltophilia, a levofloxacina só deve ser considerada em combinação com um segundo agente ativo (sulfametoxazol-trimetoprima, minociclina, tigeciclina, cefiderocol).
Pergunta 5: Qual é o papel do cefiderocol no tratamento das infecções causadas por S. maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: A monoterapia com cefiderocol é uma opção de tratamento para infecções leves por S. maltophilia, reconhecendo os dados clínicos limitados disponíveis com esse agente. Cefiderocol em combinação com um segundo agente ativo, pelo menos até que a melhora clínica seja observada, é sugerido para o tratamento de infecções moderadas a graves por S. maltophilia.
Pergunta 6: Qual é o papel da ceftazidima-avibactam e do aztreonam no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: A combinação de ceftazidima-avibactam e aztreonam é sugerida para infecções moderadas a graves por S. maltophilia quando nem sulfametoxazol-trimetoprima ou minociclina são considerados opções de tratamento viáveis.
Pergunta 7: Qual é o papel da ceftazidima no tratamento das infecções causadas por S. maltophilia?
CONDUTA SUGERIDA: A ceftazidima não é uma opção de tratamento sugerida para infecções por S. maltophilia devido à presença de genes β-lactamase intrínsecos a S. maltophilia que provavelmente tornam a ceftazidima inativa.
Outras opções e tratamento para Enterobacterales resistente a Carbapenêmicos (CRE)
Em isolados de P. aeruginosa de acordo com o EUCAST/BRCAST o I (intermediário) significa que é sensível com aumento da exposição ao antibiótico. Para P. aeruginosa, em que as cefalosporinas de terceira e quarta-geração, piperacilina/tazobactam e aztreonam são I. ou seja, é recomendado a utilização de doses mais altas.
Fatores e risco para para colonização ou infecção com Acinetobacter multirresistente (53) (54) (55) (56) (57)
Admissão à unidade de terapia intensiva atual ou anterior
Internação em UTI
Portador intestinal de A. baumanii resistente a carbapenêmicos
Presença de um cateter venoso central
Uso de esteroides durante o tratamento para Covid-19
Ventilação mecânica
Uso prévio de fluoroquinolona
Hemodiálise
Uso prévio de vancomicina
Uso prévio de aminoglicosídeos
Cirurgia recente
Uso prévio de cefalosporinas
Uso prévio de carbapenêmicos (imipenem)
Paciente acamados (restrito ao leito)
Malignidade
Terapia glicocorticoide
Uso prévio de metronidazol
Tempo de permanência na UTI
Bacteremia por A.baumanii resistente a carbapenêmicos nos últimos 30 dias
Opções de tratamento para Acinetobacter baumannii resistente para carbapenêmicos, aminoglicosídeos, polimixinas e tigeciclina.
Internações por covid-19 em unidades de terapia intensiva (UTI) favoreceram o aumento na incidência de bactérias multirresistentes nos pacientes, incluindo A. baumanii (51) (58) (59) (60)(61) (62) (63) (64) (65) (66) (67) (68)(69) (70) (71)
As opções de tratamento são limitadas.
Múltiplos mecanismos de resistência associados, incluindo reduzida permeabilidade da membrana, hiperexpressão de sistemas de efluxo, produção de carbapenemases das classes B e D.
Nenhum dos novos betalactâmicos associados com inibidores de β-lactamases (meropenem/vaborbactam, Imipenem/relebactam, ceftazidime/avibactam, ceftolozana/tazobactam) são ativos contra A.baumanii resistente a carbapenêmicos.
Plazomicina não tem melhor atividade comparada aos aminoglicosídeos
A. baumanii parece ser intrinsicamente resistente à fosfomicina.
Atualmente as opções disponíveis para Acinetobacter baumannii resistente – CAPT incluem: minociclina, eravaciclina e cefiderocol.
Eravaciclina é mais potente comparada à tigeciclina e pode ser uma opção contra cepas de A. baumannii resistente à tigeciclina.
Minociclina tem sido proposta como opção e tem sido utilizada contra isolados de A. baumannii aos carbapenêmicos, entretanto sua atividade contra isolados CAPT não está bem estabelecida, especialmente, considerando que os pontos de corte necessitam ser validados por estudos clínicos randomizados e controlados.
Ampicilina-sulbactam e sulfametoxazol-trimetoprima têm sido empregados contra A. baumannii resistente a carbapenêmicos; porém, a resposta da sulfametoxazol-trimetoprima para o tratamento de infecções causadas por cepas resistentes – CAPT ainda é pouco conhecida. O teste de sensibilidade de ampicilina-sulbactam é problemático com taxas de erros inaceitáveis pelas metodologias de disco-difusão e fitas de gradiente.
Polimixina usada em combinação sinérgica com rifampicina, carbapenêmicos, ampicilina-sulbactam, fosfomicina, glicopeptídeos, tigeciclina e minociclina são muitos estudados; porém, predominantemente contra isolados de A. baumannii resistente a carbapenêmicos e sensíveis às polimixinas e os benefícios clínicos não têm sido observados por muitos estudos.
Em relação às polimixinas – o consenso internacional tem recomendado se usar polimixina B ao invés de colistina devido que a polimixina B tem melhor farmacocinética e menos nefrotóxica. A polimixina B deve ser a droga de escolha, exceto em cistite, em que colistina deve ser preferencialmente prescrita. Entretanto, o uso de combinação para tratar A. baumannii – CAPT resistente são baseados em resultados de estudos in vitro e em modelos animais e com dados clínicoslimitados. Por exemplo, colistina com rifampicina para tratar pneumonia ou meningite pós-cirúrgica por A. baumannii resistente à colistina. De nota, a sinergia entre colistina e agentes que não têm atividade contra bactérias gram-negativas (tais como linezolida e vancomicina), sugere que a colistina pode exercer um efeito permeabilizante inibitório que permite a entrada de outras antimicrobianos no interior da bactéria.
Altas doses de ampicilina/sulbactam combinada com meropenem e polimixina é uma combinação que tem sido utilizada para o tratamento de pneumonia associada à ventilação mecânica em A. baumannii resistente – CAPT.
Tigeciclina tem sido proposta, entretanto tem sido usadana grande maioria em Acinetobacter baumannii sensível combinada com outro agente ativo in vitro (predominantemente a colistina).
Resumo – agentes antigos incluindo (minociclina, ampicilina-sulbactam e sulfametoxazol -trimetoprima) podem ser uma opção contra A. baumannii resistente – CAPT se demonstrada a atividade in vitro e utilizadas principalmente em combinação com outros agentes. Entre os agentes aprovados atualmente, eravaciclina e cefiderocol são outras opções. Aumento de mortalidade de pacientes com infecção por Acinetobacter spp. foi observada com o uso de cefiderocol. Se nenhum dos agentes acima são ativos ou se os novos agentes não estão disponíveis, polimixina, tigeciclina e sulbactam usado em combinação sinérgica pode ser útil, entretanto o papel desses agentes contra A. baumannii resistente precisa ser ainda determinado. Estudos têm demonstrado ação sinérgica entre ampicilina-sulbactam, meropenem e polimixina contra A. baumannii resistentes às polimixinas.
*Infusão prolongada, CR = resistente a carbapenêmico e XDR = panresistente.
Conclusão:
Como podemos observar neste texto, o problema da resistência bacteriana aos antibióticos é um fenômeno global, que acontece mesmo se tratando corretamente as infecções, porém um maior impacto na seleção de clones resistentes é advindo do uso indiscriminado de antimicrobianos.
Ao longo da emergência sanitária causada pelo SARS-CoV-2, vem sendo observado aumento na disseminação de microrganismos resistentes, sobretudo nas Unidades de Terapia Intensiva.
Para minorar o problema é necessária uma educação permanente de todos os profissionais envolvidos na atenção à saúde (saúde única), laboratórios de microbiologia capacitados, acesso a terapias específicas para combater bactérias MDR e serviços de prevenção e controle de infecções para aplicar as medidas preventivas para evitar a disseminação intra-hospitalar dessas bactérias. Além de que precisamos de novos antimicrobianos com alvos diferentes para se tratar as infecções, sobretudo MDR, a fagoterapia se tornar uma realidade na prática clínica e com os avanços que vivemos nesse momento, em relação as novas plataformas de desenvolvimento de vacinas para a COVID-19, que elas sirvam de base para desenvolvimento de vacinas para prevenção de infecções causadas por bactérias.
Os programas de gerenciamento do uso de antimicrobianos emergem como novas tecnologias de gestão assistencial que podem contribuir de forma significativa para a qualificação das prescrições e maior adequação dos tratamentos antimicrobianos, principalmente quando as equipes enfrentarem os desafios vividos atualmente com as infecções por bactérias multirresistentes e panresistentes.
Além disso, a telemedicina e a inteligência artificial poderão auxiliar nas escolhas dos melhores tratamentos intra-hospitalares e atuar mesmo auxiliando as prescrições em centros menores ou na própria comunidade.
Referências
- What is One Health? – One Health Commission [Internet]. [cited 2021 Aug 24]. Available from: https://www.onehealthcommission.org/en/why_one_health/what_is_one_health/
- W M, W M, B B van, F J. Antimicrobial resistance in humans, livestock and the wider environment. Philos Trans R Soc B Biol Sci [Internet]. 2015 [cited 2021 Aug 28];370(1670). Available from: https://royal societypublishing.org/doi/abs/10.1098/rstb.2014.0083
- O’Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. 2016.
- Série Segurança do Paciente e Qualidade em Serviços de Saúde. [cited 2021 Aug 24]; Available from: www.gov.br/anvisa/pt-br
- M M, L J-M, Di P V, G-E C, V E, B E, et al. A five-component infection control bundle to permanently eliminate a carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii spreading in an intensive care unit. Antimicrob Resist Infect Control 2021 101 [Internet]. 2021 Aug 19 [cited 2021 Aug 24];10(1):1–13. Available from: https://aricjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13756-021-00990-z
- DHL N, K M, JJ L, WX K, OT N, W Z, et al. Environmental colonization and onward clonal transmission of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) in a medical intensive care unit: the case for environmental hygiene. Antimicrob Resist Infect Control [Internet]. 2018 Apr 10 [cited 2021 Aug 28];7(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29644052/
- K M, D F. Antibacterial Treatment of Selected High-Touch Objects and Surfaces within Provision of Nursing Care in Terms of Prevention of Healthcare-Associated Infections. Healthcare [Internet]. 2021 Jun 1 [cited 2021 Aug 24];9(6). Available from: /pmc/articles/PMC8228692/
- M C, E C, F K, C B, C DC, F R, et al. Specific antibacterial activity of copper alloy touch surfaces in five long-term care facilities for older adults. J Hosp Infect [Internet]. 2020 Mar 1 [cited 2021 Aug 24];104(3):283–92. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809775/
- S K, JC L. Controlling the Diffusion of Multidrug-Resistant Organisms in Intensive Care Units. Semin Respir Crit Care Med [Internet]. 2019 [cited 2021 Aug 24];40(4):558–68. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585481/
- Biggest Threats and Data | Antibiotic/Antimicrobial Resistance | CDC [Internet]. [cited 2021 Aug 24]. Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html
- T B A A, R AA, H T, B NL. World Health Organization Report: Current Crisis of Antibiotic Resistance. Bionanoscience. 2019 Dec 1;9(4):778–88.
- SS J, IM G, WS L, PR H. New Drugs for Multidrug-Resistant Gram-Negative Organisms: Time for Stewardship. Drugs [Internet]. 2019 May 1 [cited 2021 Aug 28];79(7):705–14. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972660/
- S JLM, G AC. Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae in Brazil: focus on β-lactams and polymyxins. Brazilian J Microbiol [Internet]. 2016 Dec 1 [cited 2021 Aug 28];47(Suppl 1):31. Available from: /pmc/articles/PMC5156504/
- A TM, M MF, C ED La, P CJ, R MA, C-M P. et al. In Vitro Susceptibility to Ceftazidime/Avibactam and Comparators in Clinical Isolates of Enterobacterales from Five Latin American Countries. Antibiot 2020, Vol 9, Page 62 [Internet]. 2020 Feb 5 [cited 2021 Aug 28];9(2):62. Available from: https://www.mdpi.com/2079-6382/9/2/62/htm
- JC G-B, TM A, G E, AC G, G L-H, W C, et al. Update on the epidemiology of carbapenemases in Latin America and the Caribbean. Expert Rev Anti Infect Ther [Internet]. 2021 [cited 2021 Aug 23];19(2):197–213. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32813566/
- AJ B. Epidemiology of carbapenem-resistant Gram-negative infections globally. Curr Opin Infect Dis [Internet]. 2019 [cited 2021 Aug 23];32(6). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31567571/
- S AK, G V, K A. Role of Phage Therapy in COVID-19 Infection: Future Prospects. Bacteriophages [Working Title] [Internet]. 2021 Mar 25 [cited 2021 Aug 28]; Available from: https://www.intechopen.com/online-first/75947
- A A, B B, M E, F A, A E-S, MF A, et al. Learning From Mistakes: The Role of Phages in Pandemics. Front Microbiol [Internet]. 2021 Mar 17 [cited 2021 Aug 28];12. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33815346/
- A I, SB O. Why and How Vaccines Work. Cell [Internet]. 2020 Oct 15 [cited 2021 Aug 28];183(2):290–5. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33064982/
- J C, P S, JE C, B P, A H, A G, et al. Vaccine innovations for emerging infectious diseases-a symposium report. Ann N Y Acad Sci [Internet]. 2020 [cited 2021 Aug 28];1462(1):14–26. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31659752/
- A V, VP H, OH L. Modern Tools for Rapid Diagnostics of Antimicrobial Resistance. Front Cell Infect Microbiol [Internet]. 2020 Jul 15 [cited 2021 Aug 23];10. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32760676/
- M P, G R, J A, MA A, D A, L B, et al. AI-based mobile application to fight antibiotic resistance. Nat Commun [Internet]. 2021 Dec 1 [cited 2021 Aug 23];12(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33608509/
- M S-B, M K, C C-A, A A, M B, A G, et al. Impact of multi-drug resistant bacteria on economic and clinical outcomes of healthcare-associated infections in adults: Systematic review and meta-analysis. PLoS One [Internet]. 2020 Jan 1 [cited 2021 Aug 23];15(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31923281/
- D E. et al. Inpatient antibiotic resistance: Everyone’s problem – PubMed. J Fam Pract [Internet]. 2018 Feb [cited 2021 Aug 28];67(2):E1–11. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29400898/
- Global Antimicrobial Resistance Diagnostics Market, Strategies, Trends & Forecasts Report 2021-2024 – ResearchAndMarkets.com | Business Wire [Internet]. [cited 2021 Aug 28]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210126005527/en/Global-Antimicrobial-Resistance-Diagnostics-Market-Strategies-Trends-Forecasts-Report-2021-2024—ResearchAndMarkets.com . Acessado em 10 de março de 2021.
- T FC. The role for rapid molecular diagnostic tests for infectious diseases in precision medicine. https://doi.org/101080/2380899320181425611 [Internet]. 2018 [cited 2021 Aug 28];3(1):69–77. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/23808993.2018.1425611
- M W, S A-O, A G, R K, JA M-O, F R, et al. Reporting elevated vancomycin minimum inhibitory concentration in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: consensus by an International Working Group. Future Microbiol [Internet]. 2019 Mar 1 [cited 2021 Aug 28];14(4):345–52. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30724113/
- M K, MS S, LF W, SG J, NE B, AS L, et al. Implementation of infectious diseases rapid molecular diagnostic tests and antimicrobial stewardship program involvement in acute-care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol [Internet]. 2021 May 1 [cited 2021 Aug 28];42(5):609–11. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059776/
- CG C, AC R, LCG O, MA J, AC G. Rapid detection of ceftazidime/avibactam resistance by MALDI-TOF MS. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2018 Sep 1 [cited 2021 Aug 28];73(9):2579–82. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29878121/
- F B, T P, LJ-H, M T, W T-H, L JC, et al. A Rapid Single-Cell Antimicrobial Susceptibility Testing Workflow for Bloodstream Infections. Biosens 2021, Vol 11, Page 288 [Internet]. 2021 Aug 22 [cited 2021 Sep 2];11(8):288. Available from: https://www.mdpi.com/2079-6374/11/8/288/htm
- T S, K K, K M. Molecular diversity of extended-spectrum β-lactamases and carbapenemases, and antimicrobial resistance. J intensive care [Internet]. 2020 Jan 28 [cited 2021 Aug 28];8(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015881/
- E R, PL W, F B. Mechanisms of antimicrobial resistance in Gram-negative bacilli. Ann Intensive Care [Internet]. 2015 Dec 12 [cited 2021 Aug 28];5(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26261001/
- T PD, D Y, B RA, J JK, S PJ, Group ARL. A Primer on AmpC β-Lactamases: Necessary Knowledge for an Increasingly Multidrug-resistant World. Clin Infect Dis An Off Publ Infect Dis Soc Am [Internet]. 2019 Sep 27 [cited 2021 Aug 28];69(8):1446. Available from: /pmc/articles/PMC6763639/
- G DA, P DG, B P, M S, M T. Molecular Mechanisms, Epidemiology, and Clinical Importance of β-Lactam Resistance in Enterobacteriaceae. Int J Mol Sci [Internet]. 2020 Jul 2 [cited 2021 Aug 28];21(14):1–22. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32708513/
- K B. Past and Present Perspectives on β-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2018 Oct 1 [cited 2021 Aug 28];62(10). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061284/
- A LN, D ALC. Bacilos gram-negativos produtores de beta-lactamases: que bla bla bla é esse? J Infect Control [Internet]. 2017 Mar 14 [cited 2021 Aug 28];6(1):16–25. Available from: https://jic-abih.com.br/index.php/jic/article/view/173
- K AC, Z AP. Canceftolozane-tazobactamtreat nosocomial pneumonia? Lancet InfectDis. 2019 Dec;19(12):1266-1267.
- J R-B, B G-G, I M, A P. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev [Internet]. 2018 Apr 1 [cited 2021 Aug 28];31(2). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29444952/
- DL P, B I, A S. New treatment options for multiresistant gram negatives. Curr Opin Infect Dis [Internet]. 2020 Apr 1 [cited 2021 Aug 28];33(2):214–23. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068644/
- G SL, H REW. Pseudomonas aeruginosa : new insights into pathogenesis and host defenses. Pathog Dis [Internet]. 2013 Apr 1 [cited 2021 Aug 28];67(3):159–73. Available from: https://academic.oup.com/femspd/article/67/3/159/2398791
- M B, A V, A C, E R, B G. How to manage Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs Context [Internet]. 2018 [cited 2021 Aug 28];7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29872449/
- P P, R G, P G. Emergence of antibiotic resistance Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit; a critical review. Genes Dis [Internet]. 2019 Jun 1 [cited 2021 Aug 28];6(2):109–19. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31194018/
- PD T, AJ H. Defining the Role of Novel β-Lactam Agents That Target Carbapenem-Resistant Gram-Negative Organisms. J Pediatric Infect Dis Soc [Internet]. 2019 Jul 1 [cited 2021 Aug 28];8(3):251–60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30793757/
- SS J, YC C, WC L, WS L, PR H, CW H. Epidemiology, Treatment, and Prevention of Nosocomial Bacterial Pneumonia. J Clin Med [Internet]. 2020 Jan 19 [cited 2021 Aug 28];9(1):275. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31963877/
- PD T, SL A, RA B, AJ M, D van D, CJ C. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis [Internet]. 2021 Apr 8 [cited 2021 Aug 28];72(7):e169–83. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33106864/
- BT T, JM P, AP Z, M P, GL D, A F, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy [Internet]. 2019 Jan 1 [cited 2021 Aug 31];39(1):10–39. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30710469/
- N SC, A MAK, V T, Z Q (Tony), Li J. Rescuing the Last-Line Polymyxins: Achievements and Challenges. Pharmacol Rev [Internet]. 2021 Apr 1 [cited 2021 Aug 31];73(2):679–728. Available from: https://pharmrev.aspetjournals.org/content/73/2/679
- Z AP, N RL. Nephrotoxicity of Polymyxins: Is There Any Difference between Colistimethate and Polymyxin B? Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2017 Mar 1 [cited 2021 Aug 31];61(3). Available from: /pmc/articles/PMC5328560/
- F NH, S DR, M J, N SAB, C-M FE, M FS, et al. Pharmacodynamic evaluation of suppression of in vitro resistance in Acinetobacter baumannii strains using polymyxin B-based combination therapy. Sci Reports 2021 111 [Internet]. 2021 May 31 [cited 2021 Aug 31];11(1):1–12. Available from: https://www.nature.com/articles/s41598-021-90709-2
- 7. K T, D van D. Treatment for carbapenem-resistant Enterobacterales infections: recent advances and future directions. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. 2021 [cited 2021 Aug 31]; Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169446
- S K, EI K, A G. Treatment options for K. pneumoniae, P. aeruginosa and A. baumannii co-resistant to carbapenems, aminoglycosides, polymyxins and tigecycline: an approach based on the mechanisms of resistance to carbapenems. Infection [Internet]. 2020 Dec 1 [cited 2021 Aug 31];48(6):835–51. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32875545/
- T PD, ASL, BRA, M AJ, vD D, C CJ.InfectiousDiseasesSocietyofAmericaGuidanceontheTreatmentofAmpC β-lactamase-ProducingEnterobacterales, Carbapenem-ResistantAcinetobacter baumannii, andStenotrophomonasmaltophiliaInfections. ClinInfectDis. 2021 Dec 5:ciab1013.
- F R, S A, C R, D JL, G C, Go J, N, R P, S M, P V, P B, B X. Revisiónsistemática de la literatura y análisis de expertossobre losfactores de riesgoasociados a infeccionescausadas por Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumanniiresistentes a carbapenémicosenpacientesadultosenEspaña [A systematic review and expert’s analysis of riskfactors of infections in adultsdue to carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa or Acinetobacter baumannii in Spain]. RevEspQuimioter. 2021 Aug;34(4):298-307. Spanish.
- R A, G F, C G, B C, OA, A F, M E, P F, V M. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections in COVID19 patientshospitalized in intensivecareunit. Infection. 2021 Jun 27:1–10.
- B G, E A, B H, O P, A E, B N, C MA. Risk factors for nosocomial imipenem-resistantAcinetobacter baumannii infections. Int J InfectDis. 2008 Jan;12(1):16-21.
- K A, B F, G M, P F, U MP, S P, De R R, M P, R G, C A, A R, Z R, D E. Multidrug-Resistant Infections and Outcome of Critically Ill Patients with Coronavirus Disease 2019: A Single Center Experience. MicrobDrugResist. 2021;27(9):1167.
- Y EK, H WL. Risk Factors for Multidrug-ResistantAcinetobacter baumannii Infections in a Mass Burn CasualtyIncident. J Burn Care Res. 2019 Oct 16;40(6):823-827
- S, A, C E, P, L.J.V. The role of combinationtherapy in the treatment of severeinfections caused by carbapenemresistantgram-negatives: a systematic review of clinical studies. BMC InfectDis 21, 545 (2021).
- N C. G, J C, AM. Dawn of a New Age: Novel Agents for the Treatment of Carbapenem-Resistant A baumannii.Contagion, June 2021 (Vol. 06, No. 3), Volume 06, Issue 03.
- I B, D Y, B RA, P DL. New TreatmentOptionsagainstCarbapenem-ResistantAcinetobacterbaumannii Infections. AntimicrobAgentsChemother. 2018 Dec 21;63(1): e01110-18. K I, VE, P ZD, Tragiannidis A.AcinetobacterbaumanniiAntibioticResistance and Mechanisms. Pathogens. 2021 Mar 19;10(3):373.
- A-M JC, Y J, N L, M PT, S K, Sh Z, et al. In Vitro Synergy of Colistin in Combination with Meropenem or Tigecycline against Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. Antibiot 2021, Vol 10, Page 880 [Internet]. 2021 Jul 20 [cited 2021 Aug 31];10(7):880. Available from: https://www.mdpi.com/2079-6382/10/7/880/htm
- Guide to Treatment of Suspected or Confirmed Infection with Enterobacterales or Acinetobacter resistant to carbapenems. Health Protection Surveillance Center, 2019. Dublin, Ireland.
- A D, Or AF, H G, E N WS, G IM. Acinetobacter baumannii Infections in Hospitalized Patients, Treatment Outcomes. Antibiotics (Basel). 2021 May 25;10(6):630.
- R, A, G F, CG. et al. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections in COVID-19 patients hospitalized in intensive care unit. Infection (2021).
- S W, C D, T S, JT P, N P, S W. Colistin plus Sulbactam or Fosfomycin against Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii: Improved Efficacy or Decreased Risk of Nephrotoxicity? Infect Chemother. 2021 Mar;53(1):128-140.
- L J, S Y, Z F, F B, Z Z, L L, W G. Comparative efficacy and safety of combination therapy with high-dose sulbactam or colistin with additional antibacterial agents for multiple drug-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infections: A systematic review and network meta-analysis. J GlobAntimicrobResist. 2021 Mar;24:136-147.
- O S, C R, N AT, L JR. Losing the Battle but Winning the War: Can Defeated Antibacterials Form Alliances to Combat Drug-Resistant Pathogens? Antibiotics (Basel). 2021 May 28;10(6):646.
- K S, A R, A A. VirulencePotential and TreatmentOptions of Multidrug-Resistant (MDR) Acinetobacter baumannii. Microorganisms. 2021;9(10):2104. Published 2021 Oct 6.
- M L. O. L, K L.S, M R. G,M CD T, R, M P, H D D. Acinetobactercalcoaceticus – Acinetobacter baumannii (ACB) complex: occurrenceand profile ofresistancetocarbapenemsandpolymixin B during SARS-CoV-2 pandemic in Pelotas, RS. Research, Society andDevelopment, [S. l.], v. 11, n. 1, p. e42811125128, 2022.
- R A, G F, C G, B C, O A, A F, M E, P F, V M. Multidrug-resistantAcinetobacter baumannii infections in COVID-19 patientshospitalized in intensivecareunit. Infection. 2022 Feb;50(1):83-92.
- de C HD VM, T F, J C P, T JP, F CMCB, P B C. Trend analysisofcarbapenem-resistantGram-negativebacteriaandantimicrobialconsumption in the post-COVID-19 era: an extra challenge for healthcare institutions. J HospInfect. 2021 Nov19;120:43-47.
